類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎腦卒中進(jìn)展
南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 于清宏
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種伴有各種關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的慢性系統(tǒng)性炎癥性疾病?，F(xiàn)在已經(jīng)確定，與一般群體相比，RA患者具有增加的發(fā)病率和死亡率。RA組的多個(gè)系統(tǒng)評價(jià)表明，有大約50%的患者因心肌梗死和中風(fēng)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加米河與艾萊依總?cè)丝谙啾龋难芗膊。–VD）是RA患者死亡的主要原因。目前根據(jù)《Current Treatment Options Neurology》2015 年5月Namrata D等發(fā)表文章，對RA的腦卒中的進(jìn)展進(jìn)行闡述。
RA的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加，不僅受傳統(tǒng)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素影響，早期血清陽性CVD相關(guān)死亡率有增加的風(fēng)險(xiǎn)。藥物治療對相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)也有影響，包括抗炎藥物如糖皮質(zhì)激素，非甾體抗炎藥（NSAID）和環(huán)氧合酶（COX）-2抑制劑的RA定向治療的作用可能與不斷增加的動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，而其他例如疾病緩解性抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）和生物制劑，包括腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑，可以降低CVD的風(fēng)險(xiǎn)。
預(yù)防
許多研究已經(jīng)解決了RA患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)和管理; 然而，關(guān)于RA中卒中預(yù)防的具體研究和指南尚未建立和形成。RA中的預(yù)防中風(fēng)的原理與RA中的心血管疾病的預(yù)防相似，因?yàn)闈撛诘牟±砩韺W(xué)機(jī)制是加速的動(dòng)脈粥樣硬化，主要是繼發(fā)于全身性炎癥。
除了對疾病特有的風(fēng)險(xiǎn)因素外，預(yù)防（一級或二級）RA中的CVA還包括對兩種可變的CV風(fēng)險(xiǎn)因素的管理（如在普通人群中預(yù)防中風(fēng)），即監(jiān)測和控制系統(tǒng)炎癥，考慮RA治療的益處和不良影響，仔細(xì)評估伴隨使用NSAID，阿司匹林（ASA）和COX-2抑制劑的問題。
應(yīng)該應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)評分計(jì)算模型進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，并控制疾病活動(dòng)降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，觀察性數(shù)據(jù)表明，通過使用有效減少滑膜炎癥的療法來嚴(yán)格控制RA中的炎癥可能會(huì)有利地影響一些CVD風(fēng)險(xiǎn)因素，并可減少CVD的發(fā)生和進(jìn)展。這些數(shù)據(jù)對于用甲氨蝶呤（MTX）或腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑治療最強(qiáng)。
特定藥物療法的風(fēng)險(xiǎn)和效益評估
甲氨蝶呤
有研究表明，MTX治療患者的CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)比顯著低于未接受MTX的患者（風(fēng)險(xiǎn)比0.3，95％CI 0.2-0.7）。另一項(xiàng)研究中，40例患有早期RA（疾病持續(xù)時(shí)間小于1年）的患者用MTX和潑尼松治療1年，與基線值相比，平均高密度脂蛋白（HDL）顯著增加，平均LDL血液水平降低，以及cIMT降低。這些發(fā)現(xiàn)支持體外數(shù)據(jù)表明MTX可能限制泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞通過逆轉(zhuǎn)膽固醇運(yùn)輸。MTX還可通過消耗葉酸水平誘導(dǎo)高同型半胱氨酸血癥。因此，在RA患者中強(qiáng)烈建議使用葉酸與MTX。
TNF拮抗劑
研究表明，在對DMARD治療無效的患者中，應(yīng)當(dāng)考慮在疾病早期的抗TNF治療嘗試以充分控制炎癥，從而降低CV風(fēng)險(xiǎn)。
血脂異常與他汀類藥物治療
EULAR和西班牙風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（SER）指南建議根據(jù)國家指南進(jìn)行血脂異常的治療，他汀類藥物應(yīng)該是首選的治療藥物。
TARA隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀治療與LDL膽固醇水平（54對3mg / dl）和炎癥標(biāo)志物如血清CRP，ESR和疾病活動(dòng)指數(shù)（如疾病活動(dòng)評分（DAS28）顯著更大的降低相關(guān)。雖然試驗(yàn)并非旨在評估心血管終點(diǎn)，但他汀類藥物的降脂和抗炎作用對減少CV風(fēng)險(xiǎn)具有重要的意義。
糖皮質(zhì)激素
糖皮質(zhì)激素（GC）通常用于RA和其它炎性關(guān)節(jié)炎以控制炎癥。超生理劑量的糖皮質(zhì)激素的治療可能與CV事件的發(fā)生率增加有關(guān)，包括中風(fēng)和全因死亡率。事實(shí)上，已經(jīng)建議GC可以在低劑量的炎癥性關(guān)節(jié)炎中改變疾病。一項(xiàng)研究顯示，RF陽性但非RF陰性的RA患者在GC暴露后的CV風(fēng)險(xiǎn)增加，這表明GC與RF狀態(tài)相互作用以調(diào)節(jié)對CV風(fēng)險(xiǎn)的影響。因此，當(dāng)評估GC在治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的凈益處時(shí)，必須考慮RA疾病特征以及CV風(fēng)險(xiǎn)。只有EULAR指南明確建議使用GC的最低劑量，優(yōu)選小于7.5mg/d。此外，EULAR還公布關(guān)于監(jiān)測低劑量GC（包括DM、HTN和體重評估）的并發(fā)癥的建議，作為對低劑量GC患者的常規(guī)護(hù)理的一部分。
NSAIDs
非選擇性NSAIDs對RA患者的心血管終點(diǎn)的影響尚未有很好的研究。在RA患者中使用NSAIDs的最佳方案將包括考慮先前存在的CVD或CV風(fēng)險(xiǎn)因素以及與其他藥物包括ASA的相互作用，因?yàn)槟承㎞SAID會(huì)引起ASA的抗血小板功能的損傷，這將抵消阿司匹林對于CVD的初級和二級預(yù)防。此外，應(yīng)考慮在最短的時(shí)間內(nèi)使用最低劑量的NSAID，并避免NSAID組合。
阿司匹林
低劑量阿司匹林是已確診的包括中風(fēng)的CVD診斷的患者的二級預(yù)防的支柱。阿司匹林還在具有較高風(fēng)險(xiǎn)評估的患者的CVD的一級預(yù)防中起作用。 然而，對于RA患者，使用低劑量阿司匹林的一級預(yù)防CVD風(fēng)險(xiǎn)尚未建立。阿司匹林用于RA的原發(fā)性CV預(yù)防的研究是迫切需要的。
高血壓管理
血壓監(jiān)測作為RA風(fēng)險(xiǎn)評估的一部分已被納入一些指南中。關(guān)于診斷和治療閾值的建議遵循國家指南。由于RA相關(guān)的治療，包括非選擇性NSAID，選擇性COX-2抑制劑，糖皮質(zhì)激素和某些DMARD如來氟米特，血壓可能有適度增加。因此，盡管沒有關(guān)于監(jiān)測頻率，治療閾值或停止治療的具體指南，但應(yīng)考慮對接受這些藥物治療的RA患者更為接近的血壓監(jiān)測。應(yīng)當(dāng)注意，在RA患者中早期開始DMARD可以避免對常規(guī)使用NSAID的需要，并減少糖皮質(zhì)激素的需要，從而降低高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。
關(guān)于RA中的抗高血壓藥物和CV終點(diǎn)的干預(yù)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)尚不可用。然而，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACE-1）和血管緊張素II（AT II）阻斷劑可能對RA中的炎癥標(biāo)志物和內(nèi)皮功能具有有利的作用，并且已被推薦作為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的優(yōu)選抗高血壓劑EULAR。
一般預(yù)防
除了針對控制炎癥和RA治療的風(fēng)險(xiǎn)/益處的建議之外，RA中的卒中預(yù)防的常規(guī)建議還包括鍛煉，飲食和戒煙。三個(gè)指南在改善有氧能力和/或減少CVD風(fēng)險(xiǎn)的背景下提出了關(guān)于運(yùn)動(dòng)的建議。確認(rèn)RA患者可能對關(guān)節(jié)有活動(dòng)性滑膜炎或結(jié)構(gòu)性損傷，限制所需的有氧運(yùn)動(dòng)水平，運(yùn)動(dòng)計(jì)劃應(yīng)針對每個(gè)患者的疾病嚴(yán)重程度，體重和基線活動(dòng)水平進(jìn)行調(diào)整，并且應(yīng)該由物理治療師按照理想的方案制定。NICE指南建議應(yīng)該鼓勵(lì)RA患者遵循地中海飲食，因?yàn)樗赡苡绊慍VD風(fēng)險(xiǎn)。這些建議與ASA針對一般人群中CVA的初步預(yù)防的建議一致。應(yīng)該極力勸阻患者吸煙。
結(jié)論
如上文討論的幾個(gè)大型研究中所證明的，存在CVD的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括CVA。RA中升高的炎癥狀態(tài)與加速的動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。因此，預(yù)防的目標(biāo)主要是盡可能安全地控制全身炎癥的量。用于鑒定具有CVA風(fēng)險(xiǎn)增加的RA患者的最佳方法尚未完全建立;然而，最重要的是所有RA患者在疾病過程早期進(jìn)行篩查，并為高CV風(fēng)險(xiǎn)的那些患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)墓芾?。即使目前的評估工具（包括風(fēng)險(xiǎn)評分計(jì)算器）可能低估RA患者的CV風(fēng)險(xiǎn)，仍應(yīng)根據(jù)EULAR指南使用和修改，以便對患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。最重要的是，應(yīng)該仔細(xì)評估RA中特定抗炎治療的益處和風(fēng)險(xiǎn)。為了降低CVD的風(fēng)險(xiǎn)，必須進(jìn)行靶向治療，目標(biāo)是早期和積極地控制炎癥（使用DMARD和TNF拮抗劑）。同樣，通過使用最低可能劑量的糖皮質(zhì)激素和NSAIDs實(shí)現(xiàn)疾病緩解，RA治療的不良作用應(yīng)該最小化。最后，應(yīng)強(qiáng)調(diào)多學(xué)科方法，包括初級保健專家和亞?？漆t(yī)生之間的適當(dāng)溝通，共同目標(biāo)是針對傳統(tǒng)和可變的風(fēng)險(xiǎn)因素以及那些特定于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險(xiǎn)因素。
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