本文原載于《中華內(nèi)分泌外科雜志》2015年第2期
前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node，SLN)是區(qū)域淋巴結(jié)中最先接受原發(fā)腫瘤淋巴引流的第一站淋巴結(jié)。SLN組織學(xué)檢查結(jié)果可預(yù)示區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)。乳腺癌SLN多位于腋窩，而腋窩淋巴結(jié)(axillary lymph node，ALN)狀態(tài)又是乳腺癌預(yù)后及制定治療策略的重要因素，前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy，SLNB)能有效預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，選擇性的進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(axillary lymph node dissection，ALND)，顯著減少腋窩清掃帶來(lái)的并發(fā)癥。2014年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)(American Society of Clinical Oncology，ASCO)強(qiáng)烈推薦，SLN陰性的患者可避免ALND，保乳術(shù)后接受放射治療的患者若SLN有1個(gè)或2個(gè)陽(yáng)性也可避免ALND[1]。但SLNB存在一定比例的假陰性，假陰性就是SLNB是陰性，而SLN以外的ALN發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)移，這樣SLNB就不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)ALN狀態(tài)，嚴(yán)重影響后續(xù)治療方案的制定及預(yù)后的評(píng)估。Canaveese等[2]報(bào)道假陰性率為6.84%，Mansel等[3]報(bào)道假陰性率為6.7%，Krag等[4]報(bào)道假陰性率為9.8%，由于假陰性的存在嚴(yán)重影響了SLNB在臨床上的推廣?，F(xiàn)針對(duì)假陰性產(chǎn)生的原因綜述如下。
SLNB技術(shù)是決定SLNB成功的關(guān)鍵因素，它不但能影響SLNB探查的成功率，且顯著影響其假陰性率。SLNB技術(shù)中的外科技術(shù)因素及示蹤方法的選擇對(duì)SLNB假陰性有廣泛的影響。
1.1 外科技術(shù)因素相關(guān)的假陰性
SLNB是一個(gè)復(fù)雜的操作，涉及解剖學(xué)、外科學(xué)、病理學(xué)、核醫(yī)學(xué)等學(xué)科，需充分掌握各相關(guān)學(xué)科的理論知識(shí)，同時(shí)也是一項(xiàng)技術(shù)操作的訓(xùn)練過(guò)程，存在一定的學(xué)習(xí)曲線。美國(guó)乳腺外科醫(yī)師協(xié)會(huì)共識(shí)指出，SLNB代替ALND前，需完成20例以上先行SLNB再行ALND的手術(shù)，成功率應(yīng)達(dá)85%，假陰性率應(yīng)低于5%。中國(guó)醫(yī)生乳腺癌SLNB學(xué)習(xí)曲線的研究(CBCSGOOlb)正在進(jìn)行中，目前我國(guó)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)推薦，在SLNB代替ALND前，需完成40例以上先行SLNB再行ALND的手術(shù)，成功率應(yīng)達(dá)90%，假陰性率應(yīng)低于5%。Clarke等[5]認(rèn)為，至少完成40例的訓(xùn)練，才能掌握乳腺癌SLNB技術(shù)。
外科醫(yī)生對(duì)前哨淋巴通道的理解很重要，有研究發(fā)現(xiàn)乳暈至SLN的淋巴通道有淺淋巴通道、深淋巴通道及穿支淋巴通道，對(duì)應(yīng)的SLN有淺組和深組之分[6]。同一患者可能會(huì)有1、2或3條淋巴通道，這樣會(huì)有多個(gè)SLN相對(duì)應(yīng)。有文獻(xiàn)報(bào)道SLN數(shù)目與假陰性的相關(guān)性，NSABP B-32(III期試驗(yàn))[4]提示在找到1個(gè)SLN時(shí)假陰性率為17.7%，找到2個(gè)SLN時(shí)假陰性率為10.0%，找到3個(gè)時(shí)假陰性率為6.9%，找到4個(gè)時(shí)為5.5%，找到5個(gè)或以上時(shí)為1.0%，證明了找到較多的SLN能顯著降低假陰性率。為此，在行SLNB時(shí)外科醫(yī)生不僅能找到SLN，且要找到所有的SLN，避免探查不完善所造成的假陰性。
1.2 示蹤方法相關(guān)的假陰性
SLN示蹤方法有染料法、核素法及聯(lián)合探測(cè)法，臨床上常用的染料有亞甲藍(lán)、專利藍(lán)、異硫藍(lán)及活性炭等，這幾類染料之間SLNB的檢出率、準(zhǔn)確度、敏感度和假陰性率等預(yù)測(cè)指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，亞甲藍(lán)價(jià)格低廉，在國(guó)內(nèi)應(yīng)用最廣泛。核素示蹤劑常用的放射性藥物有99Tcm標(biāo)記的人血清白蛋白微膠粒。由于核素示蹤法需特殊試劑和設(shè)備，術(shù)前準(zhǔn)備較復(fù)雜，儀器及示蹤劑價(jià)格昂貴，限制了臨床上的廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致大多數(shù)醫(yī)生選擇一種染料作為示蹤劑，嚴(yán)重影響了SLNB的成功率及假陰性率。有數(shù)據(jù)顯示[7]單用染料法假陰性率為8.6%，單用核素法為7.4%，聯(lián)合法為5.9%，聯(lián)合法假陰性率較低，與前2者相比差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但也有文獻(xiàn)報(bào)道核素與美籃聯(lián)合法假陰性率為8.6%，單用核素法為16.0%，2者的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。目前聯(lián)合法是最為可靠、最為推薦的定位活檢SLN的標(biāo)準(zhǔn)方法。
SLNB適用于早期浸潤(rùn)性乳腺癌(T1或T2N0M0)、臨床未觸及腋窩腫大淋巴結(jié)、單發(fā)病灶或多中心病變、患者一般情況比如性別、年齡及肥胖不受限制，此前原發(fā)腫瘤確診的方式不受限制，包括細(xì)針穿刺、空心針活檢及切除活檢。但是，腫瘤原發(fā)灶所在區(qū)域、原發(fā)腫瘤的活檢方式及腫瘤的病理特征對(duì)SLNB的假陰性率起著非常重要的作用。
目前SLNB適用于T1-2N0M0的患者，即腫瘤直徑≤5 cm，且臨床檢查無(wú)ALN轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，腫瘤較大發(fā)病時(shí)間一般也較長(zhǎng)，可能形成癌栓阻塞淋巴管，使局部淋巴引流受阻，而使示蹤劑不能在SLN內(nèi)積聚，而影響檢出率[4]。腫瘤細(xì)胞堵塞原有淋巴通道，使得示蹤劑無(wú)法在有轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)聚集，而是通過(guò)其他淋巴通道聚集于無(wú)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，造成假陰性。但NSABP B-32報(bào)道[4]SLNB的假陰性率與腫瘤大小無(wú)關(guān)，與原發(fā)灶所在區(qū)域相關(guān)，位于中央?yún)^(qū)的假陰性率為5.5%，位于內(nèi)測(cè)區(qū)域的假陰性率為9.1%，位于外側(cè)區(qū)域的假陰性率為11.8%，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原發(fā)腫瘤術(shù)前確診方法，包括細(xì)針穿刺、空心針穿刺活檢及切除活檢，NSABP B-32[4]報(bào)道切除活檢假陰性率高于細(xì)針或空心針穿刺活檢，分別為15.3%和8.1%，2者差別明顯相關(guān)。此外，腫瘤的病理類型對(duì)SLNB假陰性也有影響，文獻(xiàn)報(bào)道[10]浸潤(rùn)性小葉癌及低分化的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌假陰性率較高。
新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)是以全身化療為乳腺癌的第一步治療手段，然后再行手術(shù)或手術(shù)加放療的局部治療。同時(shí)，NAC也是局部晚期乳腺癌或炎性乳癌的規(guī)范療法，可使這部分患者腫瘤降期以利于手術(shù)，或變不可手術(shù)為可手術(shù)，對(duì)腫瘤較大且有保乳意愿的患者可提高保乳率。NAC后ALN狀態(tài)仍是評(píng)估患者預(yù)后及術(shù)后輔助治療方案的重要考慮因素。然而，NAC破壞了乳腺至腋窩的淋巴回流通道，使淋巴管纖維化或阻塞，致淋巴回流模式改變，使術(shù)中探查到的SLN并不一定是真正的SLN。此外，NAC后實(shí)施SLNB，可能清除SLN內(nèi)的轉(zhuǎn)移灶，從而增加SLNB假陰性率，不能對(duì)腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)做出準(zhǔn)確的預(yù)判。ASCO提示SLNB在新輔助化療前或后都可實(shí)施，但NAC后實(shí)施檢出率降低，假陰性率較高[1]。Kuehn等[8]認(rèn)為SLNB在NAC之前實(shí)施診斷是可靠的，與NAC之后相比探查成功率較高，假陰性率降低。患者的臨床分期是NAC對(duì)SLNB假陰性率影響的重要因素，ALN陽(yáng)性的患者NAC后行SLNB假陰性率比陰性患者假陰性率明顯升高[11]。一項(xiàng)前瞻性多中心研究[12]表明cN0患者行NAC后假陰性率為9.0%，cN1患者行NAC后假陰性率為15.4%。也有文獻(xiàn)報(bào)道N1期的患者NAC后行SLNB探查到2個(gè)或以上SLN時(shí)假陰性率低于10%[13]，可見(jiàn)N1期的患者NAC后SLNB是可行的。SENTINA研究顯示cN1或cN2患者NAC后轉(zhuǎn)變?yōu)閏N0行SLNB時(shí)找到一個(gè)SLN假陰性率為24.3%，找到2個(gè)SLN假陰性率為18.5%，找到3個(gè)SLN為7.3%[11]，可見(jiàn)找到足夠的SLN數(shù)目能明顯降低NAC后SLNB假陰性率。臨床上腫瘤>4 cm時(shí)，NAC后實(shí)施SLNB，假陰性率明顯升高，故T2及以上分期患者推薦行常規(guī)ALND [14]。
生物學(xué)因素主要是淋巴結(jié)的跳躍性轉(zhuǎn)移。ALN跳躍性轉(zhuǎn)移就是跳過(guò)SLN而轉(zhuǎn)移至下一站淋巴結(jié)，行SLNB時(shí)，從而出現(xiàn)假陰性。文獻(xiàn)報(bào)道[15]跳躍性轉(zhuǎn)移在乳腺癌患者中發(fā)生率為3.2%，尤其是luminalB型中人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal receptor 2，HER2)陰性、雌激素受體(estrogen receptor，ER)和(或)孕激素受體(progesterone receptor，PR)陽(yáng)性、Ki67>14%的患者發(fā)生率較高。隨著SLNB在臨床上的普遍應(yīng)用，跳躍性轉(zhuǎn)移越來(lái)越受到人們重視，其發(fā)生的原因可能是由于解剖變異引起的SLN部位的變異，而并非是腫瘤細(xì)胞確實(shí)轉(zhuǎn)移到SLN以外的淋巴結(jié)，NABP B B-32表明98.6%的SLN位于腋窩Level I或LeveL II，0.5%位于Level III，另外，還有1.0%位于其他部位，但目前就其發(fā)生機(jī)制及影響因素還沒(méi)有確切的共識(shí)，尚需進(jìn)一步研究。
IMN是胸骨旁淋巴結(jié)，且多分布于1-3肋間隙近胸骨側(cè)深處，主要收集乳房?jī)?nèi)側(cè)及中央的淋巴回流，是乳腺癌一條重要的淋巴轉(zhuǎn)移途徑。乳腺淋巴的25%回流到IMN，是繼ALN之后乳腺的第二大淋巴引流區(qū)。由于對(duì)IMN活檢手術(shù)方法復(fù)雜，在SLNB中常被忽視，有研究顯示[16]，ALN陰性仍有7.4%的IMN陽(yáng)性，這樣如果只行腋窩SLNB就會(huì)出現(xiàn)假陰性。文獻(xiàn)報(bào)道位于內(nèi)側(cè)象限的病變更易發(fā)生IMN轉(zhuǎn)移，IMN也是第一站淋巴結(jié)，轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞可沿內(nèi)乳淋巴鏈繼續(xù)轉(zhuǎn)移到第二、第三水平淋巴結(jié)，這樣如果只行腋窩SLNB就會(huì)出現(xiàn)假陰性[17]。況且，有報(bào)道IMN狀態(tài)與患者5年生存率明顯相關(guān)，其陽(yáng)性和陰性的5年生存率分別是44%和78%[18]。
目前越來(lái)越多的乳腺癌患者在早期確診，這樣使更多的患者接受SLNB，避免了不必要的ALND，明顯減少了術(shù)后并發(fā)癥。但SLNB存在一定的假陰性，影響了其在臨床上的推廣，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，只要嚴(yán)格掌握SLNB技術(shù)及操作規(guī)范，加強(qiáng)外科醫(yī)生的SLNB培訓(xùn)學(xué)習(xí)，選擇適宜患者和合理的示蹤方法，及對(duì)ALN和IMN解剖的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步加深，使SLNB假陰性率降到可接受程度，突破SLNB臨床應(yīng)用的障礙，為越來(lái)越多的乳腺癌患者服務(wù)。
參考文獻(xiàn)（略）
（收稿日期：2014-08-03）
（本文編輯：潘雪）
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