本文刊于 中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志
2017年3月 第33卷 第3期
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作者姓名：周 瑋，黃 婷
作者單位：重慶市婦幼保健院
摘要：妊娠期甲狀腺疾病近10年來成為內(nèi)分泌學(xué)界和圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)界臨床研究的熱點(diǎn)之一。妊娠期甲狀腺疾病主要包括：甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、產(chǎn)后甲狀腺炎、妊娠合并甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌等。妊娠期甲狀腺疾病可能導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝，以及胎兒畸形、胎兒生長受限、神經(jīng)發(fā)育異常等母兒不良結(jié)局。妊娠期的免疫狀態(tài)、內(nèi)分泌水平改變對(duì)甲狀腺功能和自身免疫功能有一定的影響，及時(shí)的診斷、處理以及孕期嚴(yán)密的隨訪可以顯著改善母兒預(yù)后。文章對(duì)妊娠期甲狀腺疾病的監(jiān)測與處理予以闡述，以指導(dǎo)臨床實(shí)踐工作。
關(guān)鍵詞：妊娠；甲狀腺疾?。槐O(jiān)測
甲狀腺疾病是常見的內(nèi)分泌疾病，孕婦是甲狀腺疾病的高發(fā)人群。妊娠期甲狀腺疾病包括妊娠合并甲狀腺功能減退癥（甲減）、妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）、產(chǎn)后甲狀腺炎等。母體的甲狀腺疾病會(huì)引起母嬰多種并發(fā)癥及不良結(jié)局如流產(chǎn)、早產(chǎn)、低體重兒、死胎、子癇前期、胎盤早剝等［1］，并可影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，造成后代認(rèn)知能力下降［2］。隨著對(duì)妊娠期甲狀腺疾病的認(rèn)識(shí)不斷深入，不斷優(yōu)化篩查策略、監(jiān)測計(jì)劃以及治療方案，可以有效降低甲狀腺疾病對(duì)母兒的不利影響，本文對(duì)妊娠期甲狀腺疾病的監(jiān)測和處理進(jìn)行闡述。
1 妊娠期甲狀腺激素水平的生理性變化
正常妊娠時(shí)母體甲狀腺激素水平和代謝發(fā)生改變。首先甲狀腺激素結(jié)合球蛋白（TBG）增加、半衰期延長，達(dá)到非妊娠時(shí)基值的2~3倍，這種變化從妊娠6~10周開始，并持續(xù)妊娠的全過程。其次，妊娠時(shí)血清hCG濃度逐漸增加，在妊娠3個(gè)月達(dá)到高峰，hCG與血清促甲狀腺激素（TSH）的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，故其對(duì)甲狀腺細(xì)胞TSH受體有刺激作用。hCG在妊娠8~10周達(dá)到高峰時(shí)TSH同時(shí)達(dá)到最低，少數(shù)孕婦表現(xiàn)為妊娠甲亢綜合征（SGH），多與hCG增多對(duì)甲狀腺的過度刺激相關(guān)。另外，妊娠早期Ⅲ型脫碘酶（DIO3）在胎盤及子宮組織上明顯表達(dá)，繼而促進(jìn)T4內(nèi)環(huán)脫碘酶脫碘為反T3及T3脫碘成3，3’-T2，造成生理活性的T3、T4減少，DIO3在發(fā)育期機(jī)體內(nèi)的表達(dá)量較高，相對(duì)于成年機(jī)體而言，其在胚胎期分布更為廣泛，在胎兒甲狀腺激素局部調(diào)節(jié)中起重要作用。
總之，妊娠期的生理性改變影響了甲狀腺激素水平，一方面高活性的DIO3導(dǎo)致母體甲狀腺激素缺乏，產(chǎn)生甲減表現(xiàn)，另一方面hCG刺激甲狀腺產(chǎn)生甲亢表現(xiàn)，加上TBG及腎清除率的影響，血清TSH在妊娠早期下降，于中期及晚期逐漸升高，血清總甲狀腺素（TT4）則在妊娠12周升高至平臺(tái)，妊娠中晚期保持穩(wěn)定。鑒于以上因素，妊娠期甲狀腺功能的篩查、評(píng)估與一般人群相比有很大差異，臨床醫(yī)生一定要掌握妊娠期甲狀腺功能篩查、治療、監(jiān)測與非孕患者的差異。
2 妊娠期甲狀腺疾病的篩查策略和診斷標(biāo)準(zhǔn)
2.1 篩查對(duì)象 2015年ACOG妊娠期甲狀腺疾病指南中不推薦在普通人群中開展甲狀腺疾病的篩查，而只對(duì)存在甲狀腺疾病高危因素者進(jìn)行目標(biāo)篩查［3］。高危人群包括：甲狀腺疾病史和（或）甲狀腺手術(shù)史或131碘治療史、甲狀腺疾病家族史、甲狀腺腫、甲狀腺自身抗體陽性、其他自身免疫性疾病、有甲減或甲減的癥狀或臨床表現(xiàn)等。其理由是普遍篩查發(fā)現(xiàn)的亞臨床甲減患者進(jìn)行甲狀腺素補(bǔ)充治療時(shí)，對(duì)子代神經(jīng)發(fā)育和認(rèn)知功能并沒有顯著影響。
但是，考慮到我國實(shí)際的群體保健水平，諸如甲狀腺自身抗體陽性等異常絕大多數(shù)都是孕期首次發(fā)現(xiàn)。有研究顯示，目標(biāo)篩查會(huì)導(dǎo)致30%~80%的妊娠期甲狀腺疾病漏診，針對(duì)國內(nèi)孕婦人群的研究漏診尤為嚴(yán)重［4-5］。因此，仍然推薦遵照2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)制定的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》建議，支持國內(nèi)有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)妊娠早期婦女開展甲狀腺疾病的篩查。
2.2 篩查策略 甲狀腺素可直接影響胎兒大腦發(fā)育，不同發(fā)育階段母體甲狀腺對(duì)腦發(fā)育作用不同，在妊娠前半期，即20周以前，由于胎兒甲狀腺功能尚未建立，大腦發(fā)育所需要的甲狀腺素主要來自母體，尤其妊娠早期（12周前），胎兒的甲狀腺素完全由母體提供，母體甲狀腺素缺乏可以導(dǎo)致后代的智力發(fā)育障礙，對(duì)于有條件的單位和個(gè)人，推薦計(jì)劃妊娠期間或確定妊娠后盡早（8周前）行甲狀腺功能篩查，以盡早發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常，盡早干預(yù)矯正，減少對(duì)妊娠的影響［6］。
妊娠期甲狀腺疾病的篩查指標(biāo)包括：血清TSH、游離甲狀腺素（FT4）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）。2015年ACOG推薦TSH的參考標(biāo)準(zhǔn)：妊娠前3個(gè)月（T1）為0.1~2.5 mU/L；妊娠期中間3個(gè)月（T2）為0.2~3.0 mU/L；妊娠期后3個(gè)月（T3）為0.3~3.0 mU/L 。但是數(shù)據(jù)顯示，我國婦女妊娠T1期TSH的正常上限遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于2.5mU/L［7］，而且不同廠家的檢測試劑結(jié)果也存在較大差異。建議不同地區(qū)或各醫(yī)療機(jī)構(gòu)通過統(tǒng)計(jì)正常妊娠婦女甲狀腺功能檢測的95%CI，建立本身特有的TSH、FT4正常值范圍。2014年歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)（ETA）發(fā)布的關(guān)于《孕婦與兒童亞臨床甲狀腺功能減退指南》也強(qiáng)調(diào)了不同人群、種族建立TSH、FT4正常參考范圍的必要性［8］。在正常值建立之前，可以參考早孕期TSH≤2.5 mU/L、中晚孕期TSH≤3.0 mU/L的標(biāo)準(zhǔn)。我國指南中也列出了4個(gè)主要試劑廠家的TSH、FT4實(shí)驗(yàn)室檢測正常范圍供臨床參考［9］。李晨嫣等［10］對(duì)妊娠T1期人群的甲狀腺功能進(jìn)一步細(xì)化分析發(fā)現(xiàn)，孕4~6周婦女血清TSH中位數(shù)接近未孕人群，而孕7~12周者中位數(shù)顯著降低。推薦孕4~6周婦女采用未孕婦女的診斷標(biāo)準(zhǔn)；孕7~12周者采用妊娠早期特異性TSH參考范圍。
2.3 妊娠期甲狀腺疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床甲減（或稱顯性甲減）：血清TSH高于正常值范圍伴FT4水平降低，或TSH＞10mU/L。（2）亞臨床甲減：血清TSH高于正常值范圍，但FT4水平正常。（3）妊娠期單純低T4血癥：孕期TSH水平正常，F(xiàn)T4水平降低，甲狀腺自身抗體陰性。（4）臨床甲亢（或稱顯性甲亢）：血清TSH<0.1mu>
通常妊娠8~10周發(fā)病，多伴有明顯的早孕反應(yīng)以及心悸、焦慮等高代謝癥狀，甲狀腺自身抗體陰性，呈一過性改變，隨訪甲狀腺功能會(huì)隨孕周增加而恢復(fù)正常。（7）妊娠期甲狀腺結(jié)節(jié)。（8）產(chǎn)后甲狀腺炎。
3 妊娠期甲狀腺疾病的處理與監(jiān)測
3.1 妊娠期甲減 對(duì)妊娠期甲減（即顯性甲減）的臨床治療原則，目前主張一旦診斷，立即干預(yù)。爭取盡快補(bǔ)充母體缺乏的甲狀腺素，以盡量減少甲減帶來的子代神經(jīng)損害和認(rèn)知障礙，以及可能導(dǎo)致的流產(chǎn)、早產(chǎn)、子癇前期等一系列妊娠并發(fā)癥［9］。治療藥物首選左旋甲狀腺素片（L-T4），起始劑量50~100 μg/d，2周后隨訪TSH水平，治療目標(biāo)是維持TSH妊娠T1期0.1~2.5 mU/L；妊娠T2期0.2~3.0 mU/L；妊娠T3期0.3~3.0 mU/L 。對(duì)于嚴(yán)重臨床甲減的患者，在開始治療的數(shù)天內(nèi)給予2倍替代劑量，使甲狀腺外的T4池盡快恢復(fù)正常，但是要注意心臟功能的評(píng)估。
鑒于妊娠期甲狀腺功能的變化和母兒需求水平不同，接受L-T4治療的孕婦在中孕期以前應(yīng)當(dāng)每2~4周監(jiān)測血清TSH濃度，晚孕期每4~6周監(jiān)測1次，并根據(jù)控制目標(biāo)濃度隨時(shí)調(diào)整藥物用量，每次調(diào)整劑量為25~50μg/d。
對(duì)孕前確診甲減并進(jìn)行甲狀腺激素補(bǔ)充治療的患者，應(yīng)當(dāng)用L-T4將TSH控制在2.5 mU/L以內(nèi)，一旦妊娠，在原有基礎(chǔ)上增加約25%~30%的L-T4用量，同時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測TSH水平。
分娩后由于甲狀腺素的需求減少，應(yīng)當(dāng)相應(yīng)地減少L-T4用量，并于產(chǎn)后42d隨訪甲狀腺功能。
3.2 妊娠期亞臨床甲減 妊娠期亞臨床甲減是否積極治療仍有爭議。美國2015年認(rèn)為目前沒有證據(jù)顯示予以妊娠期亞臨床甲減患者補(bǔ)充L-T4能改善母兒結(jié)局，其主要依據(jù)是2012年的一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究，通過對(duì)亞臨床甲減孕婦子代神經(jīng)系統(tǒng)功能和認(rèn)知能力隨訪得出的結(jié)論。但是也有大量的研究顯示，對(duì)甲狀腺自身抗體TPOAb、甲狀腺球蛋白（TGAb）陽性的亞臨床甲減孕婦，如果不進(jìn)行治療干預(yù)，會(huì)顯著增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、低體重兒、新生兒神經(jīng)發(fā)育異常等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［11-12］，而且還與母體發(fā)生糖尿病等代謝性疾病有關(guān)。由于高質(zhì)量的證據(jù)尚不充分，綜合權(quán)衡母兒利弊，目前對(duì)自身抗體陽性的亞臨床甲減孕婦推薦L-T4治療，用藥方案、控制目標(biāo)和隨訪原則與臨床甲減相同，TPOAb、TGAb陰性的亞臨床甲減孕婦的L-T4補(bǔ)充治療既不反對(duì)也不推薦［13］，但是一定要在整個(gè)孕期隨訪甲狀腺功能。
甲狀腺功能正常而TPOAb陽性的女性，在孕早期由于激素失衡更容易患臨床甲減或亞臨床甲減，從而發(fā)生不良妊娠結(jié)局。因此，對(duì)于甲狀腺抗體陽性但甲狀腺功能正常的孕婦，在妊娠期間需監(jiān)測甲減發(fā)生的可能，在孕期的前半期應(yīng)每4周監(jiān)測1次TSH，在孕期第26、32周期間必須至少檢測1次TSH。
單純低T4血癥要根據(jù)孕周決定處理方案。妊娠12周以前的胎兒自身甲狀腺功能尚未建立，此時(shí)完全依賴母體T4穿過胎盤進(jìn)入胎兒血循環(huán)。因此，早孕期單純性低T4血癥可能影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，推薦L-T4補(bǔ)充治療，中孕期后發(fā)現(xiàn)者不需干預(yù)。
3.3 妊娠期甲亢 超過95%的妊娠期甲亢都是毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves?。醇皶r(shí)控制的甲亢與嚴(yán)重的子癇前期、心衰、流產(chǎn)、早產(chǎn)、低體重兒發(fā)生有關(guān)，因此，臨床確診的妊娠期甲亢均應(yīng)及時(shí)接受抗甲狀腺素藥物（ATD）治療。推薦用于妊娠期甲亢的ATD包括丙硫氧嘧啶（PTU）和甲巰咪唑（MMI）。PTU對(duì)胎兒發(fā)育無顯著影響，但是可能導(dǎo)致肝損害甚至肝功能衰竭；MMI對(duì)母體損害小但可能導(dǎo)致胎兒皮膚發(fā)育不全、鼻后孔和食管閉鎖、顏面畸形等。權(quán)衡對(duì)母兒利弊，國內(nèi)外指南一致建議妊娠T1期應(yīng)用PTU，T2及T3期應(yīng)用MMI治療。因?yàn)锳TD可能導(dǎo)致肝損害和一過性的白細(xì)胞抑制，用藥前一定要進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝功能檢查。
2015年ACOG推薦使用初始劑量分別PTU 50~150mg/d，MMI 10~40 mg/d，每2~4周監(jiān)測甲狀腺功能，根據(jù)FT4水平調(diào)整劑量，維持其在正常高線水平或輕度升高，而不考慮TSH水平。實(shí)際臨床中往往有孕婦因?yàn)轭櫦蒑MI的致畸作用而堅(jiān)持服用PTU，醫(yī)生一定要充分告知利弊并簽署知情同意書，PTU導(dǎo)致的肝功能損害可能會(huì)進(jìn)展為肝功能衰竭甚至導(dǎo)致孕婦死亡。
孕婦患Graves病，在促甲狀腺素受體抗體（TRAb）、ATD等綜合作用下，可能導(dǎo)致胎兒及新生兒甲亢或甲減。過量的ATD是導(dǎo)致胎兒甲狀腺功能抑制的主要原因，而胎兒甲亢與TRAb中甲狀腺刺激性抗體（TSAb）亞型通過胎盤直接作用于胎兒甲狀腺有關(guān)，在孕期要注意胎兒甲亢的相關(guān)表現(xiàn)，最常出現(xiàn)的是胎兒持續(xù)性心動(dòng)過速和甲狀腺增大。
控制不良的甲亢會(huì)引起心悸、煩熱等一系列高代謝癥狀，特別在圍生期可能誘發(fā)甲亢性心臟病和甲亢危象。需要使用β腎上腺素受體阻滯劑治療，推薦普萘洛爾20~30mg/d，6~8h1次。但積極有效的ATD治療才是根本，考慮到對(duì)胎兒的不利影響，β腎上腺素受體阻滯劑不宜長期應(yīng)用。
經(jīng)過充分ATD治療仍不能有效控制，或ATD過敏等無法堅(jiān)持用藥的妊娠期甲亢方才考慮手術(shù)治療，手術(shù)時(shí)機(jī)盡量選擇妊娠T2后半期。推薦應(yīng)用β腎上腺素受體阻滯劑進(jìn)行圍手術(shù)期處理。
亞臨床甲亢與妊娠母兒不良結(jié)局沒有顯著關(guān)系，不需要特殊治療，但是要做好全孕期隨訪。
3.4 妊娠期甲狀腺結(jié)節(jié) 育齡期婦女甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生率約1%~2%。一旦孕期發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)，應(yīng)當(dāng)詳細(xì)詢問相關(guān)臨床癥狀和病史，檢測血清TSH水平，行甲狀腺超聲多普勒檢查。如果以上均無陽性發(fā)現(xiàn)，可定期隨訪甲狀腺功能及超聲。若超聲提示惡性病變可能，如超聲結(jié)節(jié)回聲不均、邊界不清、局灶性微小鈣化，則推薦進(jìn)一步行甲狀腺穿刺活檢明確診斷［14］。
放射性碘掃描檢查不宜在孕期進(jìn)行，但是如果不慎在早孕期接受了放射性碘掃描，也并不是終止妊娠的指征。因?yàn)槿焉?2周以前，胎兒甲狀腺?zèng)]有集碘功能，也就不會(huì)因此受到損傷。多數(shù)惡性甲狀腺結(jié)節(jié)分化良好，侵襲性和轉(zhuǎn)移性不強(qiáng)，在嚴(yán)密隨訪監(jiān)測的基礎(chǔ)上，可以選擇在妊娠T2后期或產(chǎn)后行甲狀腺切除術(shù)。
3.5 產(chǎn)后甲狀腺炎 產(chǎn)后甲狀腺炎是指分娩后1年以內(nèi)發(fā)生的自身免疫引起的甲狀腺功能異常，可以表現(xiàn)為甲亢、甲減或兩者依次發(fā)生。典型的病例表現(xiàn)為3階段：第1階段由于甲狀腺濾泡破壞，大量甲狀腺素釋放入血出現(xiàn)臨床甲亢的表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)異常；第2階段由于繼發(fā)的甲狀腺分泌不足發(fā)生甲減；第3階段疾病自愈甲狀腺功能恢復(fù)正常。在前2個(gè)階段可以依照甲亢和甲減的治療方法分別予以相應(yīng)的藥物治療。但值得注意的是，約1/3產(chǎn)后甲狀腺炎會(huì)發(fā)展為持續(xù)性甲減，終身需要甲狀腺素替代治療。甲狀腺素自身抗體水平的高低與持續(xù)性甲減密切相關(guān)，是判斷預(yù)后的重要指標(biāo)［15］。
與多數(shù)妊娠相關(guān)疾病類似，受倫理限制，妊娠期甲狀腺疾病的診治也相對(duì)缺乏充足的高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，特別是很難得到隨機(jī)雙盲對(duì)照研究結(jié)果。
但是，隨著對(duì)妊娠期甲狀腺疾病基礎(chǔ)的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)和越來越多臨床觀察性研究結(jié)果的出現(xiàn)，仍然可以通過不斷優(yōu)化臨床實(shí)踐，加強(qiáng)孕前和孕期篩查、監(jiān)測，進(jìn)行及時(shí)有效的干預(yù)，也能夠顯著減少母兒不良結(jié)局，達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育的目的。
參考文獻(xiàn)：略
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