近年來，腫瘤免疫療法迅速躥紅，成為繼傳統(tǒng)手術(shù)、放療、化療、靶向治療之后腫瘤治療領(lǐng)域的又一方法。相比其他類型的腫瘤療法，免疫療法能夠提供持久的療效，引起更少的副作用。

自從首個針對B7/CTLA-4共抑制通路的拮抗藥物伊匹單抗（ipilimumab）被美國FDA批準(zhǔn)用于治療晚期惡性黑素瘤以來，越來越多通過阻斷免疫檢查點的抗腫瘤藥物得以開發(fā)，并顯示出良好的臨床應(yīng)用前景。

今天就PD-1/PD-L1免疫療法帶你了解它的前世今生。

免疫治療

腫瘤免疫治療是應(yīng)用免疫學(xué)原理和方法，提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應(yīng)細胞殺傷的敏感性，激發(fā)和增強機體抗腫瘤免疫應(yīng)答，協(xié)同機體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長。

癌癥病人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)殺死腫瘤細胞，可以簡單概括為5個步驟，包括：認出腫瘤細胞，把腫瘤抗原呈遞給T細胞，這時候T細胞會活化，釋放出溶解酶，然后攻擊腫瘤細胞。

（T細胞是我們保衛(wèi)我們?nèi)梭w的一種免疫細胞，當(dāng)身體出現(xiàn)不該出現(xiàn)的東西時，T細胞就負責(zé)殺死這些東西）為了防止免疫系統(tǒng)誤傷正常細胞，就有了免疫檢查點。

免疫檢查點

免疫檢查點就好像是一個關(guān)卡，告訴免疫系統(tǒng)是該繼續(xù)殺，還是“下班休息”。腫瘤細胞正是利用了免疫檢查點的指揮功能，讓機體的免疫系統(tǒng)一直處于“下班休息”的狀態(tài)，不能正常工作。

免疫檢查點抑制劑正是通過抑制腫瘤細胞發(fā)出的“下班休息”的信號，恢復(fù)免疫系統(tǒng)的正常工作，進而對腫瘤細胞發(fā)動進攻。比如說現(xiàn)在很火的PD-1、PD-L1抑制劑，就是屬于免疫檢查點抑制劑。

說到PD-1、PD-L1，很多人弄不明白是什么，有什么區(qū)別。

PD-1與PD-L1的區(qū)別

PD－1

PD－1是一個非常重要的免疫檢查點，它的全稱是程序性死亡受體-1。是免疫細胞上的一個蛋白。1992年，日本京都大學(xué)本庶佑教授偶然發(fā)現(xiàn)了免疫細胞上有一個蛋白叫PD-1，PD-1在B和T淋巴細胞都表達，但是不知道它在免疫調(diào)節(jié)上有什么用處。

后來研究發(fā)現(xiàn)，PD-1在體內(nèi)的表達是會變的，如果T細胞是靜止的，那么PD-1表達很少，如果T細胞活化了，PD-1的表達就會升高。在很多腫瘤浸潤的淋巴細胞中就可以見到高表達的PD-1。

而進一步分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞中PD-1分子的過表達可促進腫瘤生長。PD-1抗體藥物是與T細胞上的PD-1結(jié)合，阻止了PD-1與PD-L1結(jié)合，然后T細胞活性恢復(fù)，激活免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細胞。

目前美國FDA（食品藥品管理局）已經(jīng)批準(zhǔn)了2款PD-1抗體（Opdivo和Keytruda）上市。

PD-L1

1999年到2002年間，著名華裔科學(xué)家陳列平和他的團隊率先發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中，特別是腫瘤細胞上過度產(chǎn)生一個免疫球蛋白樣的分子，將其命名為B7-H1（現(xiàn)在又稱PD-L1），并證明此分子的過度表達，選擇性地抑制了腫瘤微環(huán)境中淋巴細胞的免疫反應(yīng)。

但當(dāng)時并不知道這兩個分子（PD-1和PD-L1）有什么聯(lián)系，后來美國哈佛大學(xué)教授弗雷曼發(fā)現(xiàn)了上述兩人各自發(fā)現(xiàn)的分子居然是相互反應(yīng)的兩個分子，類似于配體和受體的關(guān)系，PD-1和PD-L1結(jié)合之后，免疫系統(tǒng)會發(fā)生變化。

后期的研究證明，PD－L1是PD-1的配體。

PD-1跟PD-L1，受體跟配體結(jié)合，T細胞就會靜止，能抑制免疫細胞對腫瘤的攻擊。

腫瘤利用這個通路將自己隱蔽起來，過程大致如下：腫瘤細胞利用 PD-L1 結(jié)合到細胞表面受體 PD-1 上，這樣的結(jié)合會降低免疫細胞的活性，從而阻斷了免疫細胞對腫瘤細胞的攻擊，腫瘤細胞因此得以生存。

而PD-1/PD-L1單抗，就是用來解除這種結(jié)合，讓免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤。此外，PD－L1還有跟它非常像的PD－L2。PD-L2也是屬于PD-1的配體，但是PD-L2在腫瘤細胞里面表達太少了。

人們發(fā)現(xiàn)運用藥物或單克隆抗體阻斷PD-1/PD-L1的結(jié)合已成為一種新的腫瘤免疫治療手段，在惡性黑素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、膀胱癌、胃癌等多種類型腫瘤患者的治療過程中均表現(xiàn)出顯著療效。

FDA已經(jīng)批準(zhǔn)PD-L1抗體atezolizumab、avelumab、duravulumab上市。

PD-1/PD-L1單抗療效預(yù)測生物標(biāo)志物

鑒于針對PD-1/PD-L1通路的免疫治療在不同類型腫瘤以及不同個體間的療效存在差異，尋找能夠預(yù)測腫瘤免疫療法療效的生物標(biāo)志物成為研究熱點。

根據(jù)已經(jīng)發(fā)表的臨床數(shù)據(jù)：PD-L1陽性或者MSI-H類型的腫瘤患者使用PD-1抗體的有效率比較高。不過，PD-L1陰性的患者也有可能獲益，只是概率低些。

不久前BMS公布腫瘤突變負荷（TMB）在Opdivo 治療肺癌中，高TMB患者有較好的療效。

另外有研究指出，在接受免疫治療之前腫瘤微環(huán)境中T淋巴細胞浸潤以及T細胞受體庫克隆等因素也可能與抗PD-1/PD-L1臨床療效間存在一定聯(lián)系。

PD-1/PD-L1單抗不良反應(yīng)

抗PD-1/PD-L1治療對不同類型腫瘤的適用范圍廣，在抗癌治療中產(chǎn)生的不良反應(yīng)能被絕大多數(shù)患者耐受，具有較好的應(yīng)用前景。

PD-1/PD-L1的結(jié)合被阻止之后，被抑制的Ｔ細胞功能的恢復(fù)，這就是是導(dǎo)致產(chǎn)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)的主要原因。

臨床常見的不良反應(yīng)主要包括腹瀉、皮膚毒性、內(nèi)分泌疾病以及自身免疫性肝炎、肺炎、大腸炎等，而且大多數(shù)癥狀在經(jīng)過糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑等藥物處理后能夠得到有效緩解。