肺癌免疫治療是繼手術(shù)、放化療后新興的腫瘤治療手段。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）被認(rèn)為是迄今為止最成功的腫瘤免疫療法，在非小細(xì)胞肺癌治療中表現(xiàn)出良好療效。但有些患者使用ICIs后會出現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎（CIP），臨床發(fā)生率低，但易造成免疫治療延遲或終止，嚴(yán)重可導(dǎo)致死亡。由于免疫抑制劑的興起，為了更好地幫助臨床醫(yī)生能更好地應(yīng)對CIP，第一部《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎診治專家共識》在9月7號中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)年會上發(fā)布。
中國人民解放軍總院全軍呼吸病研究所的許陽教授為大家?guī)砹斯沧R的重點(diǎn)內(nèi)容摘要。下面一起來看看這本新共識的內(nèi)容重點(diǎn)吧！
免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎（CIP）是一種免疫治療引起的臨床、影像表現(xiàn)各異的肺部毒副反應(yīng)；在使用ICIs后患者出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難，胸悶乏力，動脈氣血下降等呼吸道癥狀，所以，接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后出現(xiàn)新發(fā)呼吸道癥狀的患者必須高度懷疑肺炎。但CIP缺乏臨床特異性，且有時(shí)延遲發(fā)生，故需要臨床醫(yī)生能全面認(rèn)識、管理和監(jiān)測CIP，更安全地使用ICIs。
一位60歲轉(zhuǎn)移性SCLC患者治療前后CT變化（CT顯示治療后雙肺出現(xiàn)彌漫間質(zhì)性病變）
常見的免疫抑制劑
常見的免疫抑制劑主要包括PD-1/PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1/PD-L1單抗和CTLA-4單抗
目前在中國獲批上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括納武單抗、帕博利珠單抗、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗。免疫檢查點(diǎn)抑制劑帶來持續(xù)獲益的同時(shí)也可引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs），常對皮膚、呼吸系統(tǒng)、肝臟、胃腸道、內(nèi)分泌系統(tǒng)等有毒副反應(yīng)。
第一部《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎診治專家共識》包括CIP的概述、流行病學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、影像和實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷和鑒別診斷、嚴(yán)重程度評估、分級治療及預(yù)后隨訪等幾個(gè)方面。
CIP的流行病學(xué)特征
腫瘤患者CIP的發(fā)生率隨檢查點(diǎn)抑制劑的不同而不同，CTLA-4抑制劑不良反應(yīng)中腸炎、垂體炎、皮疹更常見；而PD-1抑制劑不良反應(yīng)中肺炎、甲減、關(guān)節(jié)痛和白癜風(fēng)更常見。
CIP的發(fā)生時(shí)間，從第一劑ICIs使用后數(shù)小時(shí)-24個(gè)月，中位發(fā)病時(shí)間為2-3個(gè)月。重度的CIP一般發(fā)生于免疫治療開始的前6個(gè)月。且免疫治療所引起的免疫相關(guān)不良事件可能存在延遲發(fā)作，延遲效應(yīng)可能發(fā)生在抗PD-1治療后的1年內(nèi)，且持續(xù)時(shí)間較長。
CIP的危險(xiǎn)因素包括高齡、亞洲人群、有基礎(chǔ)肺部疾病史、吸煙史、胸部放療史、聯(lián)合治療及多線治療等，危險(xiǎn)因素的識別能夠幫助臨床醫(yī)生篩選高?；颊?。
CIP的臨床及影像學(xué)特征
CIP的癥狀和體征屬于非特異性的，其中呼吸困難最多（占53%），其他還包括咳嗽、發(fā)熱、胸痛、無癥狀等，聽診可聞及雙肺底吸氣末期爆裂音（Velcro啰音）。
在影像學(xué)表現(xiàn)上可表現(xiàn)為磨玻璃影、斑片實(shí)變影、小葉間隔增厚、網(wǎng)絡(luò)影、牽拉性支氣管擴(kuò)張、纖維條索影。
CIP的實(shí)驗(yàn)室檢查
CIP治療前后都要完善相關(guān)檢測，幫助評估病情。
CIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)
同時(shí)符合以下三條可診斷CIP：
1. 免疫用藥史（患者接受過ICIs治療）；
2. 影像學(xué)表現(xiàn)：新出現(xiàn)的肺部陰影（如磨玻璃影、斑片實(shí)變影、小葉間隔增厚、網(wǎng)絡(luò)影等）；
3. 鑒別診斷：除肺部感染、肺部腫瘤進(jìn)展、其他原因引起的肺間質(zhì)性疾病、肺血管炎、肺栓塞、肺水腫等。
臨床中還需進(jìn)一步除外CIP合并感染、腫瘤進(jìn)展等復(fù)雜情況。
CIP的鑒別診斷
CIP的預(yù)后及隨訪
NSCLC的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）導(dǎo)致停藥后再次使用PD-（L）1抑制劑，會導(dǎo)致半數(shù)患者再次出現(xiàn)相同或新irAE，大部分患者再次出現(xiàn)相同或新的irAE能夠恢復(fù)，再次使用ICIs，應(yīng)答有限。所以，針對出現(xiàn)CIP的患者的管理建議為：
1. 發(fā)生過重度CIP的患者可以考慮停用ICIs；
2. 發(fā)生中度CIP的患者，應(yīng)個(gè)體化分析權(quán)衡利弊，再決定是否繼續(xù)進(jìn)行免疫治療；
3. 曾出現(xiàn)CIP的患者再次接受ICIs治療時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，再次發(fā)生嚴(yán)重CIP，永久停藥。
CIP嚴(yán)重程度分級
當(dāng)臨床癥狀與影像學(xué)分級不一致時(shí)，以兩者中較高級別為嚴(yán)重等級。
CIP的處理
輕度CIP（1級）：無癥狀，僅影像學(xué)表現(xiàn)，病灶局限于單個(gè)肺葉內(nèi)或小于25%受累
1.應(yīng)酌情暫停免疫檢查點(diǎn)抑制劑。
2.對癥支持治療。
3.密切觀察病情變化監(jiān)測癥狀體征，監(jiān)測血氧飽和度，檢測血常規(guī)生化動脈血?dú)?、感染等指?biāo)。
4.如不能排除合并感染，建議加用抗感染治療。
5.患者癥狀緩解且肺部影像學(xué)檢查證實(shí)病情痊愈，可考慮重新使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。
6.如病情進(jìn)展，按照更高級別處理。
中度CIP（2級）：輕/中度癥狀，影響使用工具性日?；顒樱∽兝奂岸嘤?個(gè)肺葉或25-50%的肺受累
1.暫停免疫檢查點(diǎn)抑制劑。
2.住院治療，積極氧療，對癥治療。
3.激素治療：糖皮質(zhì)激素
如甲潑尼龍1-2mg/kg/天或等效藥物。激素治療直至癥狀及影像改善，逐漸減量，療程大于6周。
4.如不能排除合并感染，建議加用抗感染治療。
5.密切觀察病情變化，監(jiān)測血氧飽和度，檢測血常規(guī)生化、感染等指標(biāo)。
6如病情進(jìn)展，按照更高級別處理。
重度CIP（3級）：嚴(yán)重的新發(fā)癥狀，個(gè)人自理能力受限，病變累及大于50%肺
重度CIP（4級）：癥狀危及生命，呼吸衰竭需要插管等緊急干預(yù)措施，病變累及全肺[ZY1]
1.可考慮永久性停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。
2.住院治療，如病情需要可入住CU。積極氧療，保證氧合。必要時(shí)使用呼吸機(jī)輔助通氣或體外膜肺氧合治療。對癥支持治療，生命支持治療。
3.激素治療：中大劑量糖皮質(zhì)激素(靜脈)，如甲潑尼龍2-4mgkg天激素治療直至癥狀及影像改善，激素逐漸減量，治療療程大于8周。
4.大劑量激素治療期間可預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑及補(bǔ)充鈣劑
5.如果不能排除合并感染，建議加用抗感染治療。
6.密切觀察病情變化。每天監(jiān)測癥狀和體征，監(jiān)測血氧飽和度、血壓及血糖：進(jìn)行血常規(guī)、血生化、感染指標(biāo)、凝血指標(biāo)、動脈血?dú)鈾z查：48~72h后行床旁胸片或如病情允許可行肺部CT檢查。
7.如果病情進(jìn)展可考慮加用免疫球蛋白和或免疫抑制劑治療。
總結(jié)
免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎是免疫治療中相對嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
CIP的發(fā)生率隨瘤種、藥物及治療方案的不同有所差異。
目前CIP的危險(xiǎn)因素尚不明確，治療前需對患者詳細(xì)評估并告知風(fēng)險(xiǎn)。
CIP的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征缺乏特異性，作為排除性診斷需要臨床醫(yī)生結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及其他檢查綜合做出診斷。
對CIP的早期診斷、程度評估、分級治療至關(guān)重要。
大多數(shù)CIP可以通過暫停給藥±糖皮質(zhì)激素得以緩解或治愈。
CIP可能出現(xiàn)較晚，甚至在停藥后岀現(xiàn)，對CIP的預(yù)防、識別、監(jiān)測和隨訪應(yīng)貫穿全程。
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