摘要
感染嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒2（SARS-CoV-2）,被診斷患有冠狀病毒病-2019（COVID-19）的患者,在急性感染或住院后經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)一系列后遺癥狀。歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）旨在確定可能對(duì)患者生活質(zhì)量（QoL）產(chǎn)生積極影響的后續(xù)治療的最佳策略，成立了工作組，確定了八個(gè)臨床問題并對(duì)其進(jìn)行了優(yōu)先排序。有針對(duì)性的文獻(xiàn)檢索將“長COVID”的時(shí)間定義為感染后1-6個(gè)月，并在患者隨訪中確定了臨床證據(jù)。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究報(bào)告了急性感染特征與持續(xù)癥狀、隨訪期間的血栓栓塞事件以及肺生理學(xué)和影像學(xué)評(píng)估之間的關(guān)聯(lián)。重要的，該指南審查了QoL后果、癥狀、殘疾和家庭治療隨訪等問題。總體而言，長COVID患者的后續(xù)治療證據(jù)有限。
引言
2019年冠狀病毒?。–OVID-19）大流行已感染超過23億人，并導(dǎo)致超過600萬人死亡[1-4]。COVID-19的自然病程和長期后遺癥，以及不良健康結(jié)果和對(duì)健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）的影響，尚不完全清楚[5,6]。
許多COVID-19患者恢復(fù)了原來的健康狀況，但不確定多少比例的COVID-19幸存者有持續(xù)的癥狀，這對(duì)患者和醫(yī)生提出了挑戰(zhàn)[7,8]。這些長期后果被認(rèn)為發(fā)生在約10%的感染者中[9]，其嚴(yán)重程度似乎各不相同，通常會(huì)影響多個(gè)器官。雖然主要癥狀通常是呼吸困難、疲勞和睡眠困難，但也有低燒、抑郁、焦慮以及心臟、肺和腎臟異常的報(bào)道[5]，并且沒有關(guān)于如何定義2019冠狀病毒病持久性后遺癥的既定命名法。那些提議缺乏關(guān)于如何定義這種“狀況”或如何對(duì)患者進(jìn)行分層的明確標(biāo)準(zhǔn)[10-13]。
指導(dǎo)原則
國家健康與治療研究所、蘇格蘭校際指南網(wǎng)絡(luò)和英國皇家全科醫(yī)師學(xué)院于2020年12月發(fā)布了關(guān)于COVID-19長期影響管理的快速指南（2021年11月更新）[14]。該指南將COVID-19后綜合癥定義為“在與COVID-19一致的感染期間或之后出現(xiàn)的體征和癥狀，持續(xù)超過12周，并且無法通過其他診斷來解釋”。當(dāng)癥狀持續(xù)6-12周時(shí)，建議轉(zhuǎn)診至COVID-19后綜合征評(píng)估診所。急性COVID-19體征和癥狀的特征是在診斷后最多4周內(nèi)發(fā)生，而“長COVID”描述的是在急性COVID-19之后持續(xù)或發(fā)展的體征和癥狀，而“COVID-19后綜合癥”則包含那些有癥狀的人持續(xù)＞12周[14]。
英國國家健康研究所（NIHR）[15]表明，經(jīng)歷長期COVID的人可能表現(xiàn)出不同的臨床表現(xiàn)，例如重癥監(jiān)護(hù)后綜合癥（相當(dāng)于COVID-19后急性期）、病毒后疲勞綜合癥（如果疲勞是COVID-19后的主要癥狀）、永久性器官損傷（解釋長期癥狀的潛在機(jī)制）和長期COVID-19綜合征（相當(dāng)于長期持續(xù)的COVID-19后階段），假設(shè)COVID-19后癥狀的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間各不相同，并且不是線性的或連續(xù)的[16]。在本聲明中，我們使用術(shù)語“長期COVID”來納入最需要臨床隨訪的要素，并包括具有持續(xù)癥狀的COVID-19和COVID-19后綜合征的亞組。
長COVID隨訪指南
由于在COVID-19后“病癥”的肺部定義/術(shù)語方面缺乏循證指南和標(biāo)準(zhǔn)化，長期COVID的臨床管理具有挑戰(zhàn)性。法國呼吸醫(yī)學(xué)會(huì)建議對(duì)感染后癥狀持續(xù)≥12周（第0天定義為入院日或癥狀開始日）的患者進(jìn)行完整的肺部評(píng)估[17]。英國胸科學(xué)會(huì)指南支持根據(jù)急性COVID-19的嚴(yán)重程度以及是否提供重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）級(jí)治療來評(píng)估出院后前3個(gè)月內(nèi)COVID-19幸存者[18]。根據(jù)臨床判斷，針對(duì)重度和輕度至中度COVID-19組的判斷建議在12周時(shí)對(duì)所有患者進(jìn)行臨床評(píng)估和心肺評(píng)估。根據(jù)12周評(píng)估的結(jié)果，患者要么接受進(jìn)一步評(píng)估，要么出院。在此之前，建議在出院后4-6周對(duì)重癥COVID-19患者進(jìn)行呼吸、精神和血栓栓塞后遺癥和康復(fù)需求的早期臨床評(píng)估，定義為需要ICU或高依賴單元級(jí)治療的患者或因重癥肺炎住院的人、老年人和所有有合并癥的人[18]?！袄夏耆恕钡膮?shù)沒有定義。由ERS/美國胸科學(xué)會(huì)（ATS）協(xié)調(diào)的國際工作組發(fā)布的關(guān)于住院和出院后康復(fù)的臨時(shí)指南建議對(duì)受嚴(yán)重COVID-19影響的患者進(jìn)行早期床邊康復(fù)、評(píng)估出院時(shí)的氧氣需求以及更全面的評(píng)估出院后6-8周的康復(fù)需求，包括身體和精神狀態(tài)[2]。
有必要在出院后監(jiān)測(cè)COVID-19患者，以了解長期影響的范圍和嚴(yán)重程度。在本指南中，我們將重點(diǎn)關(guān)注急性COVID-19感染后1-6個(gè)月的長期COVID隨訪。我們將第0天定義為出院之日或癥狀開始之日。我們的目標(biāo)是根據(jù)當(dāng)前數(shù)據(jù)解決有關(guān)長期后果的有效預(yù)測(cè)因素的問題，以及與血栓栓塞事件、肺生理學(xué)、影像學(xué)和感染控制相關(guān)的最佳院后評(píng)估。此外，我們將評(píng)估有關(guān)認(rèn)知和心理功能、生活質(zhì)量（QoL）、殘疾和家庭治療的適當(dāng)隨訪。
方法
該工作組由12名成員（包括一名早期職業(yè)成員）組成，他們是呼吸醫(yī)學(xué)、肺生理學(xué)、放射學(xué)和結(jié)果評(píng)估方面的專家。工作組成員由主席根據(jù)他們的專業(yè)知識(shí)和國際代表性選出。
主席們列出了16個(gè)與COVID-19感染隨訪相關(guān)的臨床重要主題。召開了兩次工作組成員會(huì)議，根據(jù)臨床緊迫性和工作組的共識(shí)選擇了八個(gè)主題（表1）。工作組成員被分成小組來處理這些主題。所有問題都按照ERS指南規(guī)則進(jìn)行了處理。指南基于系統(tǒng)的文獻(xiàn)搜索（由信息專家進(jìn)行）。未對(duì)證據(jù)進(jìn)行薈萃分析和分級(jí)的完整系統(tǒng)評(píng)價(jià)，因此本文件不包含臨床實(shí)踐建議。針對(duì)每個(gè)問題的單獨(dú)文獻(xiàn)搜索均由專業(yè)圖書館員設(shè)計(jì)，并由工作組成員提供意見。截至2022年12月26日，在MEDLINE和Cochrane CENTRAL中進(jìn)行了系統(tǒng)檢索。有關(guān)完整的搜索策略，請(qǐng)參閱補(bǔ)充材料中的附錄A。
表格1 該工作組解決的八個(gè)臨床優(yōu)先事項(xiàng)和問題
1.急性期的特征是否可以預(yù)測(cè)長期后果？ 2.哪些隨訪治療與血栓栓塞事件相關(guān)？ 3.哪些后續(xù)治療與肺生理學(xué)有關(guān)？ 4.哪些后續(xù)治療與肺部成像有關(guān)？ 5.哪些后續(xù)治療與感染控制有關(guān)？ 6.哪些后續(xù)治療與認(rèn)知、心理和生活質(zhì)量的后果有關(guān)？ 7.哪些后續(xù)治療與殘疾有關(guān)？ 8.哪些隨訪治療與家庭護(hù)理的隨訪（遠(yuǎn)程醫(yī)療/遠(yuǎn)程康復(fù)）相關(guān)？ |
符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究以英文發(fā)表，在成年人群中報(bào)告，以及住院和非住院患者出院后1-6個(gè)月的結(jié)果。病例報(bào)告和病例系列被排除在外，除非另有說明（補(bǔ)充材料附錄B中的補(bǔ)充表S1）。研究選擇于2021年4月完成。補(bǔ)充材料的附錄C中提供了每個(gè)問題的PRISMA（系統(tǒng)評(píng)價(jià)和元分析的首選報(bào)告項(xiàng)目）圖表。在一次虛擬會(huì)議（2021年5月）中進(jìn)一步討論了初步的個(gè)別小節(jié)，并進(jìn)行了修訂，直到所有合著者達(dá)成共識(shí)（2021年6月）。所有合著者都批判性地修改并批準(zhǔn)了最終聲明。
這份ERS聲明結(jié)合了基于證據(jù)的方法、工作組成員的臨床專業(yè)知識(shí)、系統(tǒng)的文獻(xiàn)搜索和虛擬會(huì)議的批判性討論。該聲明按主題總結(jié)了相關(guān)文獻(xiàn)和當(dāng)前實(shí)踐。它不為臨床實(shí)踐提供從頭建議，但指出工作組成員在哪些方面同意已發(fā)布的指南。圖1說明了工作組成員當(dāng)前的做法。工作組的所有成員在項(xiàng)目啟動(dòng)前和手稿提交時(shí)都披露了他們的利益沖突。
圖1 急性COVID-19感染后1-6個(gè)月長期COVID-19患者的管理的當(dāng)前做法（基于表1中列出的八個(gè)臨床重點(diǎn)和問題）。該圖描述了工作組成員如何治療COVID-19患者的當(dāng)前做法，并不打算作為臨床實(shí)踐的建議。DLCO:肺對(duì)一氧化碳的擴(kuò)散能力;ARDS：急性呼吸窘迫綜合征；LDH：乳酸脫氫酶；IL：白細(xì)胞介素；（HR）CT：（高分辨率）計(jì)算機(jī)斷層掃描；SPECT：?jiǎn)喂庾影l(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描；DECT：雙能計(jì)算機(jī)斷層掃描；PH：肺動(dòng)脈高壓；PFT：肺功能檢查；電壓:肺泡容積;KCO：一氧化碳的肺轉(zhuǎn)移系數(shù)；PTSD：創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；（HR）QoL：（健康相關(guān)）生活質(zhì)量；PR：肺康復(fù)。
臨床問題1.是否存在可以預(yù)測(cè)長期后果的新型冠狀病毒感染急性期臨床特征？
（一）證據(jù)概述
關(guān)于COVID-19長期后果預(yù)測(cè)指標(biāo)的可用數(shù)據(jù)很少。主要包括肺纖維化，表現(xiàn)為單次肺部呼吸一氧化碳彌散量（DLCO）降低、限制性綜合征和持續(xù)性磨玻璃影（GGO），以及COVID后1-8個(gè)月的疲勞和/或焦慮[19]。最初，確定了4524條記錄。納入了12項(xiàng)符合條件的研究（一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究和11項(xiàng)前瞻性研究）[8,19-29]，直接關(guān)注COVID-19發(fā)作后肺纖維化和持續(xù)癥狀的預(yù)測(cè)因素（補(bǔ)充材料中的附錄C）。在這12項(xiàng)研究中，大多數(shù)報(bào)告了住院患者的情況，三項(xiàng)報(bào)告了住院和非住院患者的情況。沒有研究只包括非住院患者。
納入研究中報(bào)告的主要持續(xù)癥狀是疲勞（50-65%的患者）和焦慮/抑郁（20-40%）。COVID-19持續(xù)癥狀的危險(xiǎn)因素，尤其是疲勞，與初始嚴(yán)重程度無關(guān)[19]，但與年齡、女性性別和感染第一周期間的癥狀數(shù)量有關(guān)[19]。并非在所有研究中都發(fā)現(xiàn)了這些結(jié)果[20]。很少有研究關(guān)注嗅覺和味覺的晚期分辨率。功能障礙的初始等級(jí)（全部或部分）、性別和鼻塞的存在似乎是潛在的預(yù)測(cè)因素[21]。
該分析中包含的絕大多數(shù)研究都集中在肺纖維化和降低的DLCO上。隊(duì)列的大小和/或設(shè)計(jì)不允許計(jì)算或估計(jì)肺纖維化風(fēng)險(xiǎn)。H等人[22]報(bào)告（在114名住院患者中）三分之一的患者在出院后6個(gè)月進(jìn)行的計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）掃描中出現(xiàn)纖維化樣病變。
在所有可能的因素中，年齡是最常見的長期后果預(yù)測(cè)因素[8,19]，這可能是因?yàn)槔匣姆胃菀装l(fā)生纖維化反應(yīng)，或者老年人可能患有亞臨床間質(zhì)性肺病，急性肺病加重感染[30]。在嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）感染的急性期出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）（OR13，95%CI3.3-55）和初始疾病的嚴(yán)重程度[8,22,23]是肺纖維化的兩個(gè)預(yù)測(cè)因素，但這些數(shù)據(jù)也在ARDS的其他原因中得到證實(shí)。根據(jù)這些研究，作為肺纖維化預(yù)測(cè)指標(biāo)的COVID-19嚴(yán)重程度是通過機(jī)械通氣需求、通氣持續(xù)時(shí)間、出院時(shí)的不透明度評(píng)分和住院時(shí)間來評(píng)估的[8,22]。已發(fā)現(xiàn)一些生物學(xué)參數(shù)與肺纖維化的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)：入院時(shí)乳酸脫氫酶（LDH）水平高、T細(xì)胞水平低和白細(xì)胞介素6長期升高[24]。這些參數(shù)再次反映了疾病的嚴(yán)重程度，并表明免疫反應(yīng)失調(diào)[25]。LDH已經(jīng)被認(rèn)為是肺損傷的標(biāo)志[26]。
在關(guān)注DLCO降低的研究中，評(píng)估肺功能的時(shí)間在1到8個(gè)月之間變化，因此這些異常的長期結(jié)果仍然未知。至于肺纖維化，最初的疾病嚴(yán)重程度[23,27,28]通常通過氧合方式進(jìn)行評(píng)估，有時(shí)通過重癥監(jiān)護(hù)嚴(yán)重程度評(píng)分和/或其他器官衰竭（例如腎衰竭）進(jìn)行評(píng)估，這似乎是主要的危險(xiǎn)因素。高流量氧療和機(jī)械通氣（有創(chuàng)和無創(chuàng)通氣）與較高的擴(kuò)散障礙風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（Huang等人的OR4.6[8]）。從生物學(xué)角度來看，在一個(gè)由55名患者組成的小隊(duì)列中，入院時(shí)較高水平的D-二聚體是3個(gè)月時(shí)異常DLCO的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[29]。
（二）結(jié)論
COVID-19的年齡、嚴(yán)重程度（通過一系列變量評(píng)估：氧合和呼吸機(jī)模式、ARDS和放射學(xué)數(shù)據(jù)）和一些生物學(xué)參數(shù)（D-二聚體、T細(xì)胞計(jì)數(shù)、LDH和白細(xì)胞介素6）似乎是影響因素異常DLCO和肺纖維化發(fā)生的最佳預(yù)測(cè)因子。相反，初始疾病的嚴(yán)重程度與癥狀的持續(xù)存在無關(guān)，而癥狀的持續(xù)存在似乎與性別、年齡或第一周內(nèi)癥狀的數(shù)量有關(guān)。這些數(shù)據(jù)基于一些小型研究，需要在新的、更大規(guī)模的研究中得到證實(shí)。
臨床問題2.哪些后續(xù)治療與血栓栓塞事件相關(guān)？
（一）證據(jù)概述
高凝狀態(tài)是COVID-19住院患者常見的血液學(xué)改變。臨床表現(xiàn)包括靜脈血栓栓塞癥（VTE）、彌散性血管內(nèi)凝血、肺微血管循環(huán)血栓和動(dòng)脈血栓形成。系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索確定了1181項(xiàng)關(guān)于長期后果和患者隨訪的研究。納入了六項(xiàng)符合條件的研究（三項(xiàng)前瞻性研究、兩項(xiàng)回顧性研究和一項(xiàng)策略建議）[31-36]（補(bǔ)充材料中的附錄C）。
四項(xiàng)研究檢查了出院后的血栓形成率。在一項(xiàng)針對(duì)767名COVID-19患者的意大利后續(xù)研究中，51%的患者在出院后的中位時(shí)間為81天時(shí)仍報(bào)告出現(xiàn)癥狀，其中38%的患者D-二聚體水平升高[31]，其中包括兩名無癥狀患者通過調(diào)查顯著的D-二聚體升高發(fā)現(xiàn)肺血栓形成。在一項(xiàng)針對(duì)163名確診COVID-19且未接受抗凝治療的出院后患者的回顧性隊(duì)列研究中，出院后第30天血栓形成（包括動(dòng)脈和靜脈事件）的累積發(fā)生率為2.5%（95%CI0.8-7.6%）；單獨(dú)VTE的累積發(fā)生率為0.6%（95%CI0.1-4.6%）。由于出血率似乎具有相同的幅度，因此不推薦普遍的出院后血栓預(yù)防[32]。在152名患者的隊(duì)列中，42天的隨訪顯示了相似的數(shù)字[33]。在一項(xiàng)對(duì)33名出院未接受抗凝治療的患者進(jìn)行的為期6周的隨訪研究中，所有D-二聚體水平升高的患者都接受了超聲雙重掃描和通氣/灌注掃描以排除VTE[34]，沒有血栓栓塞并發(fā)癥，也沒有超聲心動(dòng)圖損傷。因此，在沒有其他血栓形成危險(xiǎn)因素的情況下，COVID-19患者大多在沒有預(yù)防性抗凝的情況下出院。如果在隨訪期間診斷為新發(fā)肺栓塞，則應(yīng)按照肺栓塞指南對(duì)患者進(jìn)行治療[37]。
只有一項(xiàng)已確定的研究報(bào)告了COVID-19和VTE患者的長期結(jié)果。這項(xiàng)前瞻性觀察研究評(píng)估了100名連續(xù)發(fā)生COVID-19的VTE患者在90天時(shí)的大出血和死亡的綜合情況（66名患者住院，其中23名在ICU；64%為肺栓塞）[35]。死亡率（24%）和大出血（11%）很高。大多數(shù)并發(fā)癥發(fā)生在前30天。大多數(shù)患者在出院時(shí)接受直接口服抗凝劑（52%）或低分子肝素（28%）。沒有VTE復(fù)發(fā)。急性COVID-19期間肺栓塞患者的隨訪評(píng)估借鑒了肺栓塞指南[37]。
（二）結(jié)論
現(xiàn)階段尚不清楚在重癥COVID-19患者中表現(xiàn)出的肺血栓栓塞和炎癥性肺微血管病[36]是否會(huì)導(dǎo)致慢性血栓栓塞性、肺動(dòng)脈高壓（CTEPH）或肺動(dòng)脈高壓等后遺癥。對(duì)于出院后3-6個(gè)月在高分辨率CT上沒有肺實(shí)質(zhì)證據(jù)且肺功能測(cè)試（PFT）顯示肺容量保持正常和DLCO正?；蚪档偷某掷m(xù)勞力性呼吸困難患者，隨訪評(píng)估應(yīng)包括超聲心動(dòng)圖和根據(jù)建議的指南[18]，對(duì)比增強(qiáng)CT以確定顯著的肺血管受累。由于對(duì)比增強(qiáng)CT不能排除CTEPH[38]，建議使用單光子發(fā)射CT或雙能CT進(jìn)行肺灌注研究，以排除有癥狀的COVID-19后患者的血管受累，即使在急性疾病期間沒有肺栓塞病史[39]。正如之前的ERS/ATS指南所建議的，如果有明顯肺動(dòng)脈高壓的證據(jù)，應(yīng)考慮將患者轉(zhuǎn)診至專科肺動(dòng)脈高壓中心[40,41]。
臨床問題3.哪些后續(xù)治療與肺生理相關(guān)？
（一）證據(jù)概述
盡管SARS-CoV-2理論上可以在與普遍存在的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2細(xì)胞膜受體結(jié)合后感染各種器官，但由于感染為空氣傳播特性，呼吸系統(tǒng)最常受到影響。關(guān)于急性期后的PFT，確定了1578條記錄（補(bǔ)充材料中的附錄C）。39項(xiàng)符合條件的研究（一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）、三項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)、11項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究、七項(xiàng)回顧性研究、15項(xiàng)橫斷面研究和兩個(gè)案例系列）[8,23,27-29,34,42-74]被包括在內(nèi)。兩項(xiàng)研究是縱向的[56,57]和11個(gè)前瞻性[23,44-48,56,57,59,60,74]，包括四個(gè)多中心[23,45,46,56]。
在測(cè)量靜息PFT時(shí)，所有研究人員都尋求三個(gè)主要特征，即存在：1）阻塞性通氣；2）限制性通氣；3）肺氣體交換障礙[8,23,27-29,34,42-60,66-68,73,74]。一些研究人員還研究了對(duì)體育鍛煉的更綜合反應(yīng)，無論是使用6分鐘步行測(cè)試（6MWT）[8,23,34,42-51,61,62,73,74]或心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（CPET）[51,63-65]。用于定義支氣管阻塞模式的主要參數(shù)是第1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）比率。當(dāng)無法測(cè)量TLC時(shí)，基于總肺活量（TLC）的減少或低FVC和高FEV1/FVC比率的組合，認(rèn)為存在限制性模式。在一些研究中，殘余容積減少也被認(rèn)為是限制性模式的一部分。肺氣體交換主要使用DLCO[8,23,27-29,34,42-50,52-60,73,74]。只有一項(xiàng)研究檢查了肺對(duì)一氧化氮（DLNO）和DLCO的彌散能力[69]。疾病急性期后的最早時(shí)間點(diǎn)是1個(gè)月[27,42,73]，大多數(shù)研究報(bào)告的PFT為6周至4個(gè)月[23,28,29,42-51,53-60,66,67],很少有6個(gè)月[8,52,64]出院后或疾病發(fā)作?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)在研究之間不一致。大多數(shù)研究包括住院患者，而兩項(xiàng)研究涉及住院和非住院患者，只有一項(xiàng)研究是針對(duì)非住院患者進(jìn)行的。既往患有慢性肺病的患者未被區(qū)分，因此很難將異常的PFT結(jié)果與COVID-19肺損傷或可能的既往疾病聯(lián)系起來。報(bào)告數(shù)據(jù)的絕對(duì)值或預(yù)測(cè)值的百分比存在差異，只有少數(shù)報(bào)告絕對(duì)值和百分比。很少有研究采用全球肺功能倡議方法，使用正常閾值的下限來區(qū)分異常值，而大多數(shù)研究保留了TLC、FVC和預(yù)測(cè)值的80%德萊克，校正血紅蛋白的DLCO不一致。所有研究都報(bào)告了40-65%的患者中DLCO降低的患病率相對(duì)較高，而限制性通氣的患病率中等至高，而阻塞性通氣的患病率極低。如果在出院后1個(gè)月發(fā)現(xiàn)DLCO改變的高患病率或疾病的發(fā)作部分是由與初始肺損傷相關(guān)的持續(xù)殘留炎癥引起的，則3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)DLCO持續(xù)低值，即使在患有胸部CT正?；岢鲂枰M(jìn)一步討論[75]。DLCO是可及肺泡容積（VA）和肺部一氧化碳傳輸系數(shù)（KCO）的乘積；當(dāng)VA或KCO或兩者都減少時(shí)，理論上會(huì)發(fā)生DLCO改變[76]。因此，破譯VA和KCO作為降低DLCO的原因?qū)τ谕茢嗑哂虚g質(zhì)異?；蚍窝墚惓５臐撛诜谓Y(jié)構(gòu)變化至關(guān)重要。如果DLCO在所有評(píng)估PFT的研究中都進(jìn)行了測(cè)量，但很少報(bào)告VA和KCO，因此損害了有關(guān)肺部氣體傳輸受損的病理性質(zhì)的關(guān)鍵信息。剖析降低DLCO的潛在機(jī)制的另一種方法是同時(shí)測(cè)量DLNO和DLCO。該測(cè)試僅在少數(shù)中心可用，這可能解釋了COVID-19患者DLNO論文的稀缺性。
（二）結(jié)論
從目前可用的文獻(xiàn)[70-72]來看，PFT平均在COVID-19發(fā)病后3個(gè)月進(jìn)行。PFT測(cè)量至少包括靜態(tài)肺容積，最好是TLC測(cè)量、呼氣流速和DLCO大多數(shù)研究者認(rèn)為評(píng)估是評(píng)估COVID-19患者長期肺功能后遺癥的有用工具。全球統(tǒng)一努力：1）表達(dá)結(jié)果；2）選擇異常標(biāo)準(zhǔn)；3）完善患者的納入標(biāo)準(zhǔn)；4）前瞻性調(diào)查肺功能；5）多個(gè)中心仍然不足。所有研究都一致認(rèn)為COVID-19患者肺氣體交換改變的高患病率是PFT異常的主要特征。大多數(shù)工作組成員提供血紅蛋白校正后的DLCO結(jié)果，以及VA和KCO，這有助于讀者破譯改變肺部氣體交換的根本原因。使用DLNO和DLCO同時(shí)測(cè)量的大型國際多中心試驗(yàn)可以提供更多有用的信息。
臨床問題4.哪些后續(xù)治療與影像學(xué)相關(guān)？
（一）證據(jù)概述
14項(xiàng)符合條件的研究：9項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究、4項(xiàng)回顧性研究和1項(xiàng)橫斷面研究）[19,22,43,45,47,52,77-84]被納入COVID-19患者的影像學(xué)隨訪，在搜索了1300條初始記錄之后（補(bǔ)充材料中的附錄C）。少數(shù)研究報(bào)告說，盡管沒有癥狀，但出院時(shí)放射學(xué)的持續(xù)異常率很高[19,52,77-80]。事實(shí)上，我們知道肺炎的放射學(xué)治愈比臨床轉(zhuǎn)化慢。進(jìn)一步的研究旨在報(bào)告3個(gè)月和6個(gè)月CT時(shí)肺部異常[22,43,45,52,81,82]。對(duì)3-6個(gè)月時(shí)CT放射學(xué)異常的研究可能高估了持續(xù)異常的真實(shí)頻率，因?yàn)闆]有系統(tǒng)隨訪的研究將偏向于患有嚴(yán)重疾病和持續(xù)癥狀的患者。只有四項(xiàng)研究還包括非住院患者。事實(shí)上，在急性期有廣泛影像學(xué)異常以及疾病嚴(yán)重程度的臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物發(fā)生嚴(yán)重改變（包括入住ICU和住院時(shí)間更長）的患者的CT掃描中更常觀察到殘余肺部病變[22,52,83]。
CT異常的縱向行為主要反映了彌漫性肺泡損傷和機(jī)化性肺炎的時(shí)間演變，即COVID-19肺炎的主要病理模式[84]。GGO是3個(gè)月CT中最常見的發(fā)現(xiàn)，其次是實(shí)質(zhì)帶、小葉周圍混濁和小葉間隔增厚不足。據(jù)觀察，這些CT異常會(huì)隨著時(shí)間的推移而減少[22]，而隨著更多縱向數(shù)據(jù)的積累，是否完全消失仍在調(diào)查中。有趣的是，GGO的范圍可能會(huì)逐漸增加，密度會(huì)逐漸降低[22]?！袄w維化”或“纖維化樣”變化等術(shù)語出現(xiàn)在文獻(xiàn)中，但在實(shí)際使用和解釋患者管理時(shí)仍不合理。在3個(gè)月的隨訪中，肺纖維化的CT特征被解釋為高達(dá)47.1%[47]。H等人[722]。報(bào)道了一個(gè)由114名接受6個(gè)月隨訪CT掃描的患者組成的前瞻性隊(duì)列[22]。這包括具有“纖維化樣”特征（例如實(shí)質(zhì)帶、牽拉性支氣管擴(kuò)張等）的總隊(duì)列的35%。）。事實(shí)上，如此大比例的COVID-19肺炎患者不太可能發(fā)生肺纖維化，而且大多數(shù)“纖維化樣”變化在以后的隨訪中可能是可逆的。
（二）結(jié)論
盡管目前有數(shù)據(jù)，但尚不清楚“纖維化樣”CT特征是否代表不可逆轉(zhuǎn)的疾病（例如ARDS后）或繼發(fā)于機(jī)化性肺炎的緩慢消退浸潤，也可見模仿實(shí)際纖維化的輕度變形。在機(jī)化性肺炎特征區(qū)域內(nèi)存在支氣管變形的情況下，后續(xù)CT掃描過度提示肺纖維化的風(fēng)險(xiǎn)似乎更常見。工作組成員不將這種支氣管變形稱為牽拉性支氣管擴(kuò)張，根據(jù)定義，它代表不可逆肺纖維化的既定CT特征。因此，大多數(shù)工作組成員在呼喚纖維化時(shí)都非常謹(jǐn)慎，尤其是在早期隨訪CT中，經(jīng)常遇到實(shí)質(zhì)變化并且更容易解決。
鑒于發(fā)生ARDS或接受機(jī)械通氣的受試者比例很高，肺纖維化的發(fā)展仍然是一個(gè)問題。需要更多的影像學(xué)數(shù)據(jù)來明確區(qū)分COVID-19肺炎后遺癥和呼吸機(jī)引起的肺損傷。等待指南告知何時(shí)以及如何轉(zhuǎn)介成像。工作組成員考慮對(duì)住院和/或表現(xiàn)出更嚴(yán)重臨床病程的患者，或在急性COVID-19綜合征后中長期出現(xiàn)新的或進(jìn)行性呼吸道癥狀的患者進(jìn)行影像學(xué)隨訪。建議在出院后12周對(duì)有持續(xù)癥狀的患者重復(fù)CT掃描，以補(bǔ)充臨床評(píng)估[18]。
CT是對(duì)患有COVID-19肺炎的隨訪對(duì)象最常用的成像技術(shù)。事實(shí)上，無可爭(zhēng)議的是，GGO等細(xì)微殘留異常最好用CT描繪，而不是胸片或肺部超聲。由于這種疾病涉及相當(dāng)大比例的年輕受試者，他們可能需要反復(fù)隨訪，因此值得強(qiáng)調(diào)的是，工作組成員使用了低劑量薄層CT方案。
臨床問題5.哪些后續(xù)治療與感染控制相關(guān)？
（一）證據(jù)概述
自大流行開始以來，已經(jīng)發(fā)表了大量關(guān)于COVID-19的報(bào)告，但關(guān)于SARS-CoV-2在COVID-19患者和特定患者亞組中的脫落動(dòng)態(tài)的證據(jù)很少。在搜索了815項(xiàng)初始研究（補(bǔ)充材料中的附錄C）后，納入了五項(xiàng)符合條件的研究（兩項(xiàng)回顧性研究、兩項(xiàng)案例研究和一項(xiàng)指南）[85-89]。作者在完成文獻(xiàn)檢索后確定的另一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析[90]也包含在本評(píng)價(jià)中。
在易感個(gè)體中，病毒復(fù)制在SARS-CoV-2暴露后僅幾天就開始迅速增加。病毒載量通常在感染后約1周達(dá)到峰值，大多數(shù)患者在COVID-19癥狀開始前約24小時(shí)達(dá)到峰值。在具有免疫能力的患者中，可以在癥狀出現(xiàn)后1至數(shù)周內(nèi)從呼吸道中分離出具有復(fù)制能力的SARS-CoV-2。更具體地說，最近對(duì)SARS-CoV-2的79份報(bào)告進(jìn)行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2RNA脫落的平均持續(xù)時(shí)間在上呼吸道為17.0（95%CI15.5-18.6）天，在上呼吸道為14.6（95%下呼吸道CI9.3-20.0）天，糞便17.2（95%CI14.4-20.1）天，血清樣本16.6（95%CI3.6-29.7）天[90]。SARS-CoV-2脫落持續(xù)時(shí)間與年齡和COVID-19嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。雖然這些數(shù)字表明通常在3周后病毒排出結(jié)束，但值得注意的是，同一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告的最大排出持續(xù)時(shí)間為上呼吸道83天，下呼吸道59天，糞便126天和血清90天。重要的是，病毒脫落不一定提供活性傳染性病毒。盡管病毒mRNA載量持續(xù)很高，但許多研究并未在發(fā)病第9天后檢測(cè)到活病毒。一項(xiàng)研究觀察到，一名無癥狀的免疫功能低下的癌癥患者在初次診斷后長達(dá)70天的時(shí)間里都出現(xiàn)了傳染性SARS-CoV-2的脫落[85]。獲得性免疫抑制的其他情況可能會(huì)導(dǎo)致活SARS-CoV-2的長期脫落或感染再激活，例如針對(duì)癌癥的治療[86]。此外，癌癥患者清除SARS-CoV-2的時(shí)間因所用標(biāo)準(zhǔn)的不同而有很大差異[87]。大多數(shù)證據(jù)來自其他病毒變種，而不是目前廣泛傳播的delta變種；但是，沒有證據(jù)表明SARS-CoV-2變體之間的病毒載量時(shí)間進(jìn)程存在顯著差異。
值得注意的是，已在COVID-19康復(fù)患者中描述了SARS-CoV-2PCR檢測(cè)呈暫時(shí)性PCR陰性后呈陽性。提出了SARS-CoV-2反復(fù)陽性檢測(cè)的幾個(gè)原因，包括假陰性和假陽性PCR檢測(cè)、檢測(cè)到病毒顆粒而不是具有復(fù)制能力的病毒，以及再次激活和再次感染SARS-CoV-2，與健康個(gè)體相比，后兩者更可能發(fā)生在免疫功能低下的患者身上。根據(jù)具體的醫(yī)療保健環(huán)境，反復(fù)出現(xiàn)SARS-CoV-2檢測(cè)陽性可能會(huì)使患者無法在較長時(shí)間內(nèi)接受基礎(chǔ)疾病的治療?？紤]到治療延遲導(dǎo)致基礎(chǔ)疾病發(fā)病率和死亡率增加的風(fēng)險(xiǎn)，工作組成員提倡解釋周期閾值（Ct）實(shí)時(shí)PCR在臨床環(huán)境中的價(jià)值。盡管SARS-CoV-2檢測(cè)呈陽性，但這仍能治療高?；A(chǔ)疾病[88,89]。
（二）結(jié)論
考慮到缺乏科學(xué)證據(jù)和普遍認(rèn)可的COVID-19感染控制后續(xù)策略，大多數(shù)工作組成員在特定亞組患者的急性COVID-19后進(jìn)行周期性PCR檢測(cè)，具體情況視具體情況而定。特別是對(duì)于免疫缺陷患者，包括但不限于血液學(xué)、腫瘤學(xué)、T細(xì)胞或B細(xì)胞功能不全的患者，由于長期高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)或反復(fù)病毒脫落，以個(gè)人頻率（例如每周一次）進(jìn)行重復(fù)測(cè)試是有用的。
臨床問題6.哪些后續(xù)策略與認(rèn)知、心理和生活質(zhì)量相關(guān)？
（一）證據(jù)概述
已發(fā)表的研究試圖衡量因COVID-19而出現(xiàn)的一系列癥狀、長期COVID的影響，并評(píng)估所使用的結(jié)果措施。篩選了1402項(xiàng)研究（補(bǔ)充材料中的附錄C）并納入了19項(xiàng)研究（兩項(xiàng)綜述（一項(xiàng)系統(tǒng)性研究）、九項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究、三項(xiàng)調(diào)查設(shè)計(jì)、三項(xiàng)回顧性研究、一項(xiàng)雙向隊(duì)列研究和一項(xiàng)橫斷面研究）[8,34,49,61,70,74，9,103]報(bào)告癥狀和QoL。所有研究均包括住院患者。Machado進(jìn)行的調(diào)查等[97]。擴(kuò)展到非住院患者，一項(xiàng)小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（n=72）調(diào)查了康復(fù)對(duì)COVID-19后老年人的影響[74]沒有區(qū)分住院狀態(tài)。
報(bào)告的一系列癥狀包括疲勞[8,61，91-93]、呼吸困難、咳嗽[34，9,93]、吞咽困難[95]、虛弱[96]、記憶力減退[93]、注意力不集中[92]、睡眠障礙[8，9,2,97]、焦慮和/或抑郁[8,34,74，91，98,99]、以及大流行相關(guān)的壓力因素[91，94,98]，有幾項(xiàng)研究報(bào)告了HRQoL[34,49,74,93,99-101]，特別是功能狀態(tài)[97,102]或日常生活活動(dòng)的獨(dú)立程度（ADL）[95]。一項(xiàng)針對(duì)183名患者（中位年齡57歲；61.5%男性，54.1%白人）的前瞻性隊(duì)列研究報(bào)告了老年參與者（65-75歲：OR8.666（95%CI2.216-33.884）；p=0.0019）和女性（男性）相對(duì)女性：OR0.462（95%CI0.225-0.949）；p=0.0356）在出院后5周出現(xiàn)持續(xù)癥狀的幾率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著更高[93]。
在急性COVID-19后6個(gè)月，幸存者繼續(xù)感到疲勞、肌肉無力、睡眠困難以及焦慮或抑郁。一項(xiàng)對(duì)1696名連續(xù)患者（平均±標(biāo)準(zhǔn)差年齡71.8±13.0歲；56.1%為女性，82.3%有合并癥）的橫斷面研究報(bào)告說，入住ICU的患者的ADL獨(dú)立性低于病房組（61.1%（95%CI55.8-66.2%）對(duì)比72.7%（95%CI70.3-75.1%）；p＜0.001）。相反，ICU組對(duì)ADL的依賴也更常見（84.6%（95%CI80.4-88.2%）對(duì)比74.5%（95%CI72.0-76.8%）；p＜0.001）[95]。住院期間病情較重的患者DLCO受損更多并且是長期康復(fù)干預(yù)的主要目標(biāo)人群[8]。入住ICU的患者需要更多氧氣治療（25.5%對(duì)12.6%；p＜0.001），并且在常規(guī)活動(dòng)（45.2%對(duì)34.5%；p＜0.001）和非常規(guī)活動(dòng)（66.3%對(duì)48.2%；p＜0.001）期間出現(xiàn)更多呼吸困難。p＜0.001）[95]。
嚴(yán)重COVID-19肺炎后持續(xù)的疲勞和睡眠障礙癥狀會(huì)影響HRQoL、生產(chǎn)力、身體活動(dòng)和精神健康狀況，并與焦慮、抑郁和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）的高陽性篩查測(cè)試率相關(guān)[91，94,98]。系統(tǒng)回顧和敘述綜合建議對(duì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者進(jìn)行及時(shí)的“一般臨床”評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以盡量減少認(rèn)知障礙和心理健康，從而改善預(yù)后和結(jié)果[103]。COVID-19感染后不良心理健康結(jié)果的致病機(jī)制尚未確定。與COVID-19幸存者的腦血管炎癥和血栓形成、幸存者內(nèi)疚和孤立有關(guān)的生物學(xué)病理生理機(jī)制被認(rèn)為是不良心理健康結(jié)果的促成因素[91]。
在選擇測(cè)量癥狀負(fù)擔(dān)、認(rèn)知障礙、心理健康和QoL的工具時(shí)缺乏一致性。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)從36項(xiàng)研究中確定了33項(xiàng)結(jié)果指標(biāo)[70]。最常用的是醫(yī)院焦慮和抑郁量表、簡(jiǎn)表36和圣喬治呼吸問卷（SGRQ）。補(bǔ)充表S2中提供了本次審查中報(bào)告的廣泛工具的摘要。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化問卷，患者的生活質(zhì)量下降主要是由于活動(dòng)能力下降（中位數(shù)（四分位數(shù)間距（IQR））SGRQ活動(dòng)評(píng)分54（19-78））[34]。
一些研究中實(shí)施的一系列結(jié)果測(cè)量被認(rèn)為對(duì)于常規(guī)臨床使用是不切實(shí)際的。建議將重點(diǎn)患者訪談作為問卷調(diào)查的替代方法[91]。此外，建議包括呼吁合理化選擇/組合結(jié)果措施的方法，以捕獲COVID-19的所有要素，以更好地了解對(duì)幸存者的影響，并計(jì)劃及時(shí)和適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以最大限度地恢復(fù)功能[70]。
在病房和ICU接受治療的患者的HRQoL幾乎沒有差異[92]。住院患者表現(xiàn)出高度殘疾、呼吸困難、吞咽困難和依賴性[95]。社會(huì)脫節(jié)似乎可以預(yù)測(cè)住院后1個(gè)月出現(xiàn)創(chuàng)傷后應(yīng)激癥狀（PTSS）（β0.59（95%CI0.37-0.81）；p＜0.001），但COVID-19癥狀的嚴(yán)重程度并不能預(yù)測(cè)PTSS[98]。住院后1個(gè)月抑郁和焦慮癥狀減輕。然而，在住院的第一周，更高水平的焦慮（標(biāo)準(zhǔn)化β1.15（95%CI0.81-1.49）；p＜0.001）和抑郁（β0.97（95%CI0.63-1.31）；p＜0.001），社交感覺斷開連接和更長的住院時(shí)間（β0.25（95%CI0.03-0.47）；p=0.026）預(yù)測(cè)出院后1個(gè)月更高的PTSS評(píng)分[98]。確定了在住院期間需要社會(huì)支持，并采用更強(qiáng)有力的方法來管理有關(guān)健康狀況和家庭問題的不確定性。很少有研究探討長期COVID對(duì)非住院患者的認(rèn)知、心理和生活質(zhì)量的影響。
（二）結(jié)論
在病房和ICU接受治療的患者的HRQoL幾乎沒有差異；需要對(duì)更大的患者隊(duì)列（包括更嚴(yán)重的ICU患者）進(jìn)行更深入的探索。確定了以減少和避免PTSD為目標(biāo)的需求。長期社會(huì)心理影響（例如抑郁、焦慮、心身障礙和失眠）和對(duì)PTSD指示性癥狀的認(rèn)識(shí)需要按照早期指南的建議進(jìn)行及時(shí)的臨床隨訪[94]。早期康復(fù)有助于減少PTSD并減輕長期后遺癥[102]。迄今為止，肺康復(fù)已從其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病的經(jīng)驗(yàn)中汲取靈感。需要進(jìn)一步研究并就該方法達(dá)成共識(shí)。在選擇結(jié)果測(cè)量以最小化臨床負(fù)擔(dān)和標(biāo)準(zhǔn)化研究方面也需要達(dá)成共識(shí)。
心理社會(huì)影響不容忽視，應(yīng)特別注意照顧者的負(fù)擔(dān)、家庭支持以及復(fù)發(fā)和交叉感染的影響。
HRQoL捕捉可能導(dǎo)致殘疾的癥狀體驗(yàn)和疾病影響。在臨床問題7中回顧了與殘疾相關(guān)的癥狀的進(jìn)一步討論。
臨床問題7.哪些后續(xù)治療與后期健康有關(guān)？
（一）證據(jù)概述
篩選了1121項(xiàng)研究（補(bǔ)充材料中的附錄C）并納入了15項(xiàng)符合條件的研究（一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)、12項(xiàng)前瞻性研究和一項(xiàng)回顧性研究）[19,23,28,43,45,47,56,74,91,104-110]。九項(xiàng)研究包括住院患者，兩項(xiàng)非住院患者，四項(xiàng)包括住院和非住院患者。所有研究都報(bào)告了因急性COVID-19感染恢復(fù)后的持續(xù)癥狀（包括疲勞和呼吸困難）而導(dǎo)致的殘疾（一種限制人的運(yùn)動(dòng)、感覺或活動(dòng)的身體或精神狀況）。越來越多的證據(jù)表明，患者出現(xiàn)不止一種癥狀，導(dǎo)致殘疾，據(jù)報(bào)道，心理和認(rèn)知癥狀會(huì)長期影響功能[19,23,28,43,45,47,56,74,91,104-110]。
在COVID-19幸存者中，無論是否需要住院治療，呼吸困難和相關(guān)殘余癥狀是最常見的持續(xù)性呼吸道癥狀，在1-4個(gè)月時(shí)發(fā)生率為5.5%至54%[28,45,47,56,91,105-107]。Tenforde等人[108]報(bào)告29%從未住院的患者在3周時(shí)出現(xiàn)呼吸急促。最常用的評(píng)估呼吸困難的方法是修改后的醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)量表[19,23,43,45,47,56]，其次是改良的Borg呼吸困難量表[19]和Borg呼吸困難量表[91，106]。
對(duì)出現(xiàn)癥狀的COVID-19幸存者進(jìn)行隨訪和管理是當(dāng)務(wù)之急。在感染COVID-19數(shù)月后，新出現(xiàn)的證據(jù)表明身體虛弱。由于呼吸困難、疲勞、或兩者兼而有之，而導(dǎo)致身體機(jī)能受限的功能影響，通過短期身體機(jī)能成套測(cè)試（SPPB）評(píng)分、2分鐘步行測(cè)試或1分鐘坐立測(cè)試（1MSTST）中的至少一項(xiàng)進(jìn)行測(cè)量，COVID-19幸存者6周35%患者存在[91][105]、4個(gè)月時(shí)53.8%[28]、6個(gè)月時(shí)32%[109]。75天時(shí)6分鐘步行距離（6MWD）在正常值范圍內(nèi)，只有3%的患者記錄到氧飽和度＜90%（中位數(shù)（IQR）改良Borg呼吸困難量表3（2-5））[19,104]。在3個(gè)月的隨訪中，6MWD在正常值范圍內(nèi)[45]，62名患者中只有一名患者的氧飽和度＜90%[47]。與輕度/中度疾病患者相比，6MWT顯示嚴(yán)重受損的COVID-19患者的步行距離和氧飽和度水平顯著降低[23]。在出院后3個(gè)月的前瞻性觀察研究中[43]，22%的患者的6MWD＜80%預(yù)計(jì)值和16%的運(yùn)動(dòng)后飽和度下降。
多學(xué)科康復(fù)計(jì)劃后殘疾仍然存在：33.3%的1MSTST低于正常值，53.3%的SPPB低于正常值。Barthel指數(shù)顯示47.5%的COVID-19幸存者的ADLs表現(xiàn)不佳[110]。在一項(xiàng)RCT[74]中，在COVID-19感染后6個(gè)月評(píng)估了運(yùn)動(dòng)能力（6MWD）和ADL（使用功能獨(dú)立測(cè)量量表評(píng)估）：接受6周康復(fù)計(jì)劃（包括呼吸肌訓(xùn)練、咳嗽運(yùn)動(dòng)、膈肌訓(xùn)練、伸展運(yùn)動(dòng)和家庭運(yùn)動(dòng)，但沒有特定訓(xùn)練和全身運(yùn)動(dòng)）與對(duì)照組相比，6MWD有所改善。一項(xiàng)前瞻性后續(xù)研究也報(bào)告了ADL的結(jié)果[106]在116名COVID-19后ICU患者身上，這些患者在感染2個(gè)月后沒有任何限制。
（二）結(jié)論
對(duì)COVID-19幸存者進(jìn)行隨訪的證據(jù)表明，急性期后恢復(fù)的患者可能會(huì)出現(xiàn)持續(xù)≥4周的長期癥狀，導(dǎo)致功能表現(xiàn)和日常生活能力下降。這會(huì)影響HRQoL的某些方面（如果不是全部的話）。大多數(shù)工作組成員評(píng)估并系統(tǒng)地跟蹤C(jī)OVID-19幸存者，這些幸存者有未解決的或新的或進(jìn)行性癥狀并伴有相關(guān)問題。運(yùn)動(dòng)耐量下降、虛弱或行動(dòng)不便等，ADL所需幫助，例如喂養(yǎng)、穿衣、洗澡、如廁、駕駛、家務(wù)和雜貨店購物，并需要臨床醫(yī)生幫助制定適當(dāng)?shù)姆尾亢筮z癥管理策略。包括運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練在內(nèi)的康復(fù)計(jì)劃可以減輕長期殘疾。長COVID診所提供一站式服務(wù)，用于評(píng)估和監(jiān)測(cè)后遺癥。需要進(jìn)行縱向隊(duì)列研究以確定最有效的干預(yù)措施。
臨床問題8.哪些跟進(jìn)策略與家庭治療跟進(jìn)（遠(yuǎn)程醫(yī)療/遠(yuǎn)程康復(fù)）相關(guān)？
（一）證據(jù)概述
急性后COVID-19患者有長期功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，康復(fù)社區(qū)呼吁采取行動(dòng)，為該患者群體的康復(fù)需求大幅增加做準(zhǔn)備[94]。我們篩選了2057條最初確定的記錄（補(bǔ)充材料中的附錄C）。根據(jù)納入的29項(xiàng)符合條件的研究（四項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)、15項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究、八項(xiàng)回顧性研究和兩份建議文件）[94,95,111-137]，遠(yuǎn)程醫(yī)療通常用作包括遠(yuǎn)程訪問、遠(yuǎn)程醫(yī)療、遠(yuǎn)程輔導(dǎo)、遠(yuǎn)程治療和遠(yuǎn)程康復(fù)在內(nèi)的廣義術(shù)語，提供了對(duì)患者進(jìn)行隨訪的機(jī)會(huì)，同時(shí)減輕了這些患者的旅行受COVID-19影響的患者、COVID-19檢測(cè)呈陽性的患者和有COVID-19后遺癥的患者。虛擬服務(wù)可能包括異步臨床通信、實(shí)時(shí)虛擬治療、消息傳遞、電話或視頻會(huì)議、虛擬健康評(píng)估和藥物審查。COVID-19大流行迫使人們迅速采用遠(yuǎn)程/數(shù)字方法，而不是傳統(tǒng)的親自訪問，盡管據(jù)報(bào)道在貧困率較高的社區(qū)中采用率較低[111]。遠(yuǎn)程醫(yī)療/遠(yuǎn)程康復(fù)已被提議用于COVID-19患者，這些患者患有運(yùn)動(dòng)性呼吸困難、病情穩(wěn)定、殘障、流離失所或孤立[112]，前提是他們可以獨(dú)立走動(dòng)、使用技術(shù)、需要最少的補(bǔ)充氧氣并且認(rèn)知能力強(qiáng)完好[113]。遠(yuǎn)程醫(yī)療可以改善醫(yī)療保健的可及性并減少醫(yī)療保健的障礙，克服財(cái)務(wù)成本，增加醫(yī)療保健和隨訪，最重要的是，降低COVID-19傳播的風(fēng)險(xiǎn)[114]。
方法可以監(jiān)測(cè)重要參數(shù)（外周血氧飽和度、心率、血壓和呼吸頻率）。具體來說，袖珍血氧儀和基于智能手機(jī)的系統(tǒng)需要特別精確，以避免脈搏血氧儀出現(xiàn)錯(cuò)誤[115]。在選定的案例中，可以使用高級(jí)信號(hào)處理和分析與新的深度/機(jī)器學(xué)習(xí)[1116]相結(jié)合來分析呼吸音。為應(yīng)對(duì)COVID-19大流行而實(shí)施的遠(yuǎn)程醫(yī)療總體上提高了患者和提供者的滿意度[114、117-124]。接受遠(yuǎn)程醫(yī)療/遠(yuǎn)程康復(fù)與提高可及性、加強(qiáng)治療、實(shí)用性、易用性和隱私/不適有關(guān)，而對(duì)COVID-19的焦慮則無關(guān)[125]。作為男性，有抑郁癥和焦慮癥的病史，較低的患者積極性[120]，以及技術(shù)和管理方面的挑戰(zhàn)[121]與糟糕的遠(yuǎn)程醫(yī)療體驗(yàn)顯著相關(guān)。
已經(jīng)為公民、衛(wèi)生專業(yè)人員和決策者提出了移動(dòng)應(yīng)用程序，以減輕醫(yī)院的負(fù)擔(dān)，提供對(duì)可靠信息的訪問，并跟蹤個(gè)人的癥狀和心理健康[126-128]，并幫助患者提高他們的情緒適應(yīng)能力和隨后他們應(yīng)對(duì)COVID-19經(jīng)歷創(chuàng)傷的能力[129]。在大流行期間，通過遠(yuǎn)程醫(yī)療就診的百分比比大流行前時(shí)期增加了23倍[111,130]。由于大多數(shù)慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者都是老年人并且患有多種合并癥，因此他們特別容易患上COVID-19的嚴(yán)重并發(fā)癥，因此，已建議他們盡量減少社交接觸。這增加了患者對(duì)身體不適、抑郁和社會(huì)孤立性。為了解決治療方面的這一重大差距，一些以診所為中心的肺康復(fù)計(jì)劃將其部分或全部教育系列轉(zhuǎn)換為以家庭為基礎(chǔ)的遠(yuǎn)程康復(fù)[131]。遠(yuǎn)程康復(fù)提供積極的臨床結(jié)果，甚至可與傳統(tǒng)的面對(duì)面康復(fù)方法相媲美[132]，一些國家制定了一般指南[133]。
在ICU后患者中，遠(yuǎn)程康復(fù)主要包括心理學(xué)家（11.8%）、物理治療師（8.0%）、營養(yǎng)師（6.8%）和語言病理學(xué)家（4.6%）的意見[95]。遠(yuǎn)程醫(yī)療已被用于患有抑郁癥和孤獨(dú)癥的患者，以維持足夠的關(guān)系[134]。遠(yuǎn)程醫(yī)療的障礙主要是：高齡、對(duì)技術(shù)缺乏信心、缺乏溝通、對(duì)醫(yī)生的信心下降、復(fù)雜治療的額外負(fù)擔(dān)、倫理問題和懷疑[114,120,135-137]。
遠(yuǎn)程醫(yī)療的廣泛使用必須克服幾個(gè)障礙：1）該技術(shù)必須可供盡可能多的患者使用；2）明確醫(yī)療法律責(zé)任和數(shù)據(jù)隱私；3）缺乏經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償；4）對(duì)相關(guān)衛(wèi)生專業(yè)人員進(jìn)行適當(dāng)培訓(xùn)；5）足夠的治療人員支持；6）基礎(chǔ)設(shè)施、運(yùn)營挑戰(zhàn)、監(jiān)管、溝通和立法障礙[112,118,131]。
（二）結(jié)論
遠(yuǎn)程醫(yī)療預(yù)約體驗(yàn)通常與傳統(tǒng)的面對(duì)面醫(yī)療預(yù)約體驗(yàn)相當(dāng)。盡管遠(yuǎn)程醫(yī)療/遠(yuǎn)程康復(fù)似乎是可以接受的，但在標(biāo)準(zhǔn)化方面達(dá)成一致的程度仍不明確，尤其是成本效益比。在大流行期間，遠(yuǎn)程醫(yī)療作為一種醫(yī)療保健提供模式是有效的，并且可能是可持續(xù)的[112,120]。需要仔細(xì)注意將這些服務(wù)整合到當(dāng)前的醫(yī)療保健服務(wù)系統(tǒng)中，同時(shí)保持以患者為中心的優(yōu)質(zhì)治療[122]。需要進(jìn)一步的高質(zhì)量研究以成功實(shí)施這些模式[131]。
討論
很明顯，長期COVID是一個(gè)重大的全球公共衛(wèi)生問題，對(duì)受影響的個(gè)人造成嚴(yán)重后果。情緒健康和QoL尤其受到影響[103]。國際健康結(jié)果測(cè)量聯(lián)盟最近發(fā)布了COVID-19患者臨床治療的標(biāo)準(zhǔn)化最低結(jié)果，分為五個(gè)領(lǐng)域：1）功能狀態(tài)和生活質(zhì)量；2）心理功能；3）社會(huì)功能；4）臨床結(jié)果；5）癥狀[138]。雖然這些結(jié)果可能需要針對(duì)特定的合并癥、治療方法和人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行一些調(diào)整，但共識(shí)建議可以幫助指導(dǎo)臨床服務(wù)并實(shí)現(xiàn)以患者為中心的臨床結(jié)果的數(shù)據(jù)比較。
隨著對(duì)COVID-19后遺癥的更全面了解的出現(xiàn)，繼續(xù)探索預(yù)防持續(xù)癥狀和潛在長期并發(fā)癥的積極管理和策略。住院后COVID-19研究（PHOSP-COVID）是一項(xiàng)針對(duì)在英國出院且臨床診斷為COVID-19的成年人的多中心、長期隨訪研究，于2021年10月發(fā)表[139]。PHOSP-COVID確定嚴(yán)重的精神和身體損傷與急性肺損傷的程度無關(guān)，可能與持續(xù)的全身炎癥有關(guān)。研究人員提出了一種積極主動(dòng)的方法和全面的臨床治療，這種治療是分層和個(gè)性化的，可以通過干預(yù)措施來改善心理、身體和認(rèn)知健康。出院后6個(gè)月，發(fā)病率在女性、中年人以及有兩種或兩種以上合并癥和更急性重癥的人群中更為普遍。鑒于后COVID-19情況的多系統(tǒng)性質(zhì)，多學(xué)科應(yīng)對(duì)可能是最佳方法。許多長COVID-19多學(xué)科診所正在全球興起[103]，其長COVID-19臨床計(jì)劃旨在滿足以下人群的需求：既往因COVID-19住院、COVID-19后持續(xù)呼吸道癥狀未住院和因COVID-19并發(fā)肺部疾病[140]。
長COVID-19似乎與急性COVID-19的并發(fā)癥重疊，因此難以定義。來自多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的進(jìn)一步證據(jù)和研究對(duì)于理解長COVID的原因、機(jī)制、風(fēng)險(xiǎn)和后果至關(guān)重要[141]。最終目標(biāo)是制定預(yù)防措施、康復(fù)技術(shù)和臨床管理策略。具有多個(gè)專業(yè)的長COVID診所的個(gè)體化干預(yù)措施，包括分級(jí)運(yùn)動(dòng)、物理治療、持續(xù)檢查和認(rèn)知行為治療，應(yīng)旨在解決長COVID治療問題[142]。需要重視性別和年齡，并對(duì)所有患者進(jìn)行篩查，無論COVID-19的嚴(yán)重程度如何，包括一系列身心健康癥狀，特別是焦慮和認(rèn)知障礙，以針對(duì)個(gè)體水平和具有類似癥狀的患者群體進(jìn)行干預(yù)。
初步報(bào)告證實(shí)了針對(duì)COVID-19肺炎幸存者的專門遠(yuǎn)程康復(fù)計(jì)劃的可行性和安全性，運(yùn)動(dòng)耐量和呼吸困難有明顯改善[143]?？梢酝ㄟ^操作程序改變使遠(yuǎn)程康復(fù)適應(yīng)物理治療的常規(guī)實(shí)踐，以確保有效的基于患者的遠(yuǎn)程康復(fù)[144]。
從臨床角度來看，醫(yī)生應(yīng)了解先前受COVID-19影響的患者的癥狀、體征和生物標(biāo)志物，以便及時(shí)評(píng)估、識(shí)別和阻止COVID-19的長期進(jìn)展，并將慢性影響的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。鑒定可能的生物標(biāo)志物或?qū)嶒?yàn)室測(cè)試將是有用的，類似于可用于急性感染或急性炎癥后炎癥性疾病的那些[145]。數(shù)據(jù)顯示，近三分之一的COVID-19幸存者將在初次感染后6個(gè)月出現(xiàn)肺部異常[22]。如此高比例的患者是否患有臨床上顯著的間質(zhì)性肺病，或者我們是否應(yīng)該更加懷疑地解釋這些發(fā)現(xiàn)[146]？持續(xù)監(jiān)測(cè)和定期隨訪將使醫(yī)生能夠評(píng)估具有臨床意義的肺部后遺癥，及早發(fā)現(xiàn)長COVID-19表現(xiàn)并改善管理。
該ERS聲明旨在描述有關(guān)長COVID-19后果的八個(gè)臨床問題的證據(jù)。系統(tǒng)檢索于2021年3月完成。符合納入標(biāo)準(zhǔn)但在截止日期之后發(fā)表的論文未被納入。本文件的目的是對(duì)已確定的臨床問題進(jìn)行快速初步概述，以幫助臨床醫(yī)生考慮COVID-19患者后續(xù)治療的重要方面。該聲明主要針對(duì)呼吸系統(tǒng)。鑒于與COVID-19相關(guān)的出版物數(shù)量，我們計(jì)劃更新此聲明并進(jìn)一步為臨床實(shí)踐指南提供建議。
研究建議
急性COVID-19后遺癥研究是全球優(yōu)先事項(xiàng)，美國國立衛(wèi)生研究院在4年內(nèi)投資11.5億美元，英國NIHR投資3850萬英鎊。與長期后遺癥相關(guān)的誘發(fā)因素和癥狀仍然難以確定。重要的是，COVID-19 ERS臨床研究合作組織END-COVID旨在合并歐洲的國家長COVID計(jì)劃。END-COVID旨在研究COVID-19對(duì)住院后幸存者的長期影響，包括那些有病前肺部疾病和沒有肺部疾病和合并癥的人。
優(yōu)先確定那些在SARS-CoV-2感染后更有可能經(jīng)歷長期后遺癥的決定因素。一些研究正在進(jìn)行中，以確定那些風(fēng)險(xiǎn)最大的人[147]，但與住院和干預(yù)相關(guān)的內(nèi)在、外在（生物、心理和社會(huì)）因素的存在需要更深入的調(diào)查。迫切需要根據(jù)這種表達(dá)和急性疾病的特征，研究物理/生物學(xué)和功能性軀體機(jī)制對(duì)長COVID表達(dá)的各自貢獻(xiàn)。組織病理學(xué)表型分析和基因分型至關(guān)重要，可以更深入地了解發(fā)病機(jī)制的差異以及潛在的免疫和組織再生反應(yīng)模式。遺傳關(guān)聯(lián)研究的設(shè)計(jì)可能會(huì)揭示潛在的遺傳相關(guān)性[148]。
大型多中心研究將評(píng)估肺生理學(xué)和影像學(xué)以及患者因素（尤其是殘疾和QoL）的長期后果。需要更多數(shù)據(jù)來確定COVID-19疫苗對(duì)那些被診斷患有長期COVID的人的影響。
匯總提要
1.年齡和最初的疾病嚴(yán)重程度似乎與COVID-19長期后果相關(guān)，但不一定與癥狀的持續(xù)存在相關(guān)（需要更大規(guī)模的研究）。
2.對(duì)于出院后3-6個(gè)月不能用CT或PFT異常解釋的持續(xù)勞力性呼吸困難的患者，建議在隨訪評(píng)估中包括超聲心動(dòng)圖和對(duì)比增強(qiáng)CT以確定肺血管受累。
3.PFT測(cè)量，包括靜態(tài)肺容量、呼氣流速和DLCO評(píng)估，被認(rèn)為是評(píng)估COVID-19患者長期肺功能后遺癥的有用工具。
4.建議在出院后12周對(duì)有持續(xù)癥狀的患者需要重復(fù)CT掃描，作為對(duì)臨床功能評(píng)估的補(bǔ)充。然而，建議在解釋CT異常時(shí)要謹(jǐn)慎，因?yàn)橐紤]到過度診斷肺纖維化的風(fēng)險(xiǎn)。
5.鑒于缺乏科學(xué)證據(jù)，建議對(duì)特定亞組患者進(jìn)行急性COVID-19感染后進(jìn)行反復(fù)PCR檢測(cè)，具體情況視具體情況而定。
6.不能忽視傳染病的長期心理和社會(huì)心理影響，建議使用癥狀和生活質(zhì)量評(píng)估。需要就有助于減少PTSD和減輕長期后遺癥的肺康復(fù)達(dá)成共識(shí)。
7.根據(jù)目前的證據(jù)，急性期后恢復(fù)的患者可能會(huì)出現(xiàn)影響功能表現(xiàn)和日常生活活動(dòng)的長期癥狀。建議評(píng)估并系統(tǒng)地跟蹤C(jī)OVID-19幸存者的未解決或新的或進(jìn)行性癥狀。
8.遠(yuǎn)程醫(yī)療和遠(yuǎn)程康復(fù)是可以接受的，遠(yuǎn)程醫(yī)療在大流行期間很有效。將這些服務(wù)整合到當(dāng)前的醫(yī)療保健服務(wù)系統(tǒng)中，必須保持以患者為中心的優(yōu)質(zhì)治療。
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