【行業(yè)分析】疫苗行業(yè)專題報告：疫苗投資價值啟示
為什么海外疫苗企業(yè)集中程度如此之高？很多投資者傾向于用進入壁壘高（疫苗監(jiān)管嚴格、研發(fā)生產(chǎn)投入大）等來解釋，以及從疫苗市場規(guī)模小、回報率低，企業(yè)進入疫苗領域積極性不高來解釋。我們認為僅以上不能很好的解釋海外疫苗市場的高集中程度。首先對于進入壁壘這一條，疫苗作為生物藥并不比其他生物藥研發(fā)投入更高，但海外的疫苗行業(yè)集中程度遠高于生物制藥行業(yè)。疫苗市場規(guī)模小可以用來解釋進入傳統(tǒng)疫苗領域積極性不強，但像沛兒這種全球銷售額達 58 億元的品種，從 7 價肺炎結合疫苗 2000 年上市以來， 近 20 年來基本都是輝瑞惠氏一家獨大，同樣的還有 HPV 疫苗。海外肺炎結合疫苗和 HPV 疫苗市場獨大的格局也很難僅用進入壁壘來解釋，因為畢竟國內(nèi) 13 價結合肺炎沃森已獲批，接下來更多廠家進入。 本篇報告將從疫苗本身特點和行業(yè)所處發(fā)展階段維度來闡述為何海外疫苗沒有 me-too，集中程度如此之高。疫苗市場區(qū)別于其他藥品的最大特點是疫苗接種具有公共事業(yè)屬性，政府的參與度遠高于其他制藥領域。預防性疫苗防未病，目前小兒傳統(tǒng)預防疫苗行業(yè)的發(fā)展趨于成熟，技術帶來的改善空間有限，帶來的是市場格局競爭穩(wěn)定。我們也將從剖析海外疫苗發(fā)展的變遷來闡述疫苗行業(yè)的投資價值，對國內(nèi)疫苗的發(fā)展趨勢進行預判，以及分析國內(nèi)疫苗投資價值。 一、海外疫苗市場集中程度高
1、北美和歐洲市場占全球疫苗市場主導地位，重磅大品種占據(jù)大部分的市場份額 根據(jù) Evaluate Pharma 數(shù)據(jù)，2018 年全球疫苗市場達到 305 億美元，主要市場在北美和西歐市場。2016 年數(shù)據(jù)顯示，北美洲占據(jù)著絕對優(yōu)勢地位（占比 62.9%）,其次為歐洲 （18.8%），合計約達到 82%， 具體見圖 1 。2018 年 WHO 數(shù)據(jù)顯示，成熟市場北美和歐洲市場占比約 70%，占全球疫苗市場主導地位。 從疫苗品種上看，2019 年全球銷售額排名前 5 的疫苗品種分別為輝瑞 13 價肺炎球菌結 合疫苗（銷售額 58.5 億美元）、默沙東 HPV 疫苗（銷售額 37.4 億美元）、GSK 重組帶狀 皰疹疫苗（銷售額 23.3 億美元）、DtaP-Hib-IPV 五聯(lián)疫苗、麻腮風-水痘帶狀皰疹疫苗系列 和流感疫苗，重磅大品種占絕大部分的市場份額。 目前海外歐美疫苗市場高度集中，根據(jù) Evalue Pharma 數(shù)據(jù)，2018 年葛蘭素史克、默 克、輝瑞和賽諾菲巴斯德四家公司疫苗銷售額，約占全球疫苗市場 84%，遠高于前五大制 藥公司占比 29%，以及生物制藥銷售的占比 44%（見表 2）。 2008 年美國免疫實踐咨詢委員會（ACIP）推薦疫苗的 30 個疫苗（分年齡組）中，只 有一家企業(yè)供應疫苗占 57%，兩家供應商的占 33%，只有 3 種疫苗生產(chǎn)商有 3 到 5 個（具 體見表 4），以上格局情況一直持續(xù)到 2019 年。在西歐，賽諾菲、葛蘭素克、輝瑞三家公 司占據(jù)了 94%的兒科疫苗市場，葛蘭素史克和默沙東兩家公司占據(jù)了 100%的 HPV 疫苗市 場（見圖 2-3），創(chuàng)新型疫苗的集中程度也高于傳統(tǒng)疫苗。 二、政府采購導致行業(yè)集中度提升，加快疫苗更新?lián)Q代， 壓縮 me-too 生存空間，高集中度得以維持
我們認為海外疫苗市場目前的高集中程度形成，歐美市場政府在疫苗準入和采購上發(fā) 揮著重要作用。海外疫苗市場目前的高集中度的形成可分為兩個過程： 1）1960-2003 年大量疫苗企業(yè)退出市場，行業(yè)集中程度提升：海外疫苗市場目前的高 集中度是 1960-2003 年這 40 多年中許多制造商退出疫苗行業(yè)以及低進入率的結果， 1960-1998 年政府采購比例不斷增加以及采取“贏家通吃”競標策略，疫苗生產(chǎn)商面臨低價和需求的不確定性，行業(yè)利潤率下降。疫苗責任險風險增加和監(jiān)管要求的提高，直接導致大量疫苗企業(yè)退出市場，行業(yè)集中程度提升。 2）2004-至今：“先發(fā)企業(yè)優(yōu)勢 ACIP 推薦增強優(yōu)勢”導致疫苗企業(yè)后來者很難撼動主流疫苗市場，疫苗市場競爭格局非常穩(wěn)定，保持高度集中狀態(tài)。 全球疫苗的主要市場在北美和西歐市場，歐美市場政府在疫苗準入和采購上發(fā)揮著重要作用，政府行為影響了全球市場疫苗的供給結構。 兒童疫苗市場占總體市場 60%以上份額，歐美疫苗市場政府是兒童疫苗主要的出資方和采購方，也是整體疫苗市場最大的采購主體。 根據(jù) Evaluate Pharma 數(shù)據(jù)，2017 年全球疫苗市場達到 277 億美元，其中兒童疫苗市場 167 億美元，主要是輝瑞肺炎球菌等新型疫苗驅(qū)動，成人疫苗市場規(guī)模達到 110 億美元，主要是流感疫苗等驅(qū)動。根據(jù) Evaluate Pharma 預測，2018-2024 年，全球疫苗市場將以7%的復合增長率快速增長，并在 2024 年達到 446.3 億美元，其中兒童疫苗市場規(guī)模預計在272 億美元，成人疫苗市場規(guī)模約為 174 億美元。兒童疫苗市場占總體市場 60%以上份額。 美國政府采購占到兒童疫苗市場的 50%以上的份額，是市場上最大的采購主體。英國實現(xiàn)全面免費接種疫苗，英衛(wèi)生部是唯一合法的疫苗買家，壟斷的購買力使其在與疫苗生產(chǎn)商的談判中具有很大發(fā)言權。德國兒童疫苗接種的費用全部由醫(yī)保承擔，德國聯(lián)邦政府的衛(wèi)生部授權 STKIO( 疫苗防疫國家委員會)負責確定某種疫苗是否可以推廣，以及如何被納入本國的疫苗推薦體系，法國兒童接種疫苗費用由社保承擔，6 歲以下兒童和孕婦在防疫站、疾控中心等地點接種指定疫苗免費。美國疾病預防控制中心 （ CDC ）估計， 2002年私營部門購買了美國43% 的兒童疫苗，VFC購買了 41% ， 聯(lián)邦 317 法案疫苗專項基金 購買了 11% ，州與地方政府購買了 5% 。 2、政府在疫苗市場準入環(huán)節(jié)起著關鍵作用：ACIP 推薦的疫苗必須被國家免疫規(guī)劃項 目和私人健康保險覆蓋 除了政府采購的作用，政府在疫苗市場準入環(huán)節(jié)也起著關鍵作用，不同于我們國內(nèi)免疫推薦沒有強制性作用，美國免疫咨詢委員會（以下簡稱 ACIP）推薦的疫苗必須被國家 免疫規(guī)劃項目和疫苗健康保險覆蓋，且美國 ACIP 投票提出購買所需疫苗的資金數(shù)量。 ACIP的作用 ：1993年的《兒童疫苗接種項目》和 2010年的《可負擔的保健法案》，保證了所有經(jīng) ACIP推薦的疫苗都能無償?shù)奶峁┙o所有兒童。成人疫苗由民營保險和聯(lián)邦醫(yī)療保險 （ Medicare ) 項目所覆蓋，所以，按照法律 ACIP在制定政府項目及民營保險項目中發(fā)揮著重要作用。 一旦疫苗獲得 ACIP，疫苗企業(yè)基本不需要做市場推廣和市場教育就可以迅速覆蓋到 基本上美國所有的消費者，覆蓋率高，滲透率提升速度非常快。例如 2000 年 PCV7 獲批 上市，2000 年 7 月獲得 ACIP 推薦，2001 年 PCV7 進入免疫推薦，據(jù)統(tǒng)計，在 ACIP 推薦 后的 1 年內(nèi)，99%的兒科醫(yī)生和 68%的家庭醫(yī)生向他們的病人推薦這種疫苗。進入免疫推 薦兩年后，即 2003 年時 19-35 月幼兒完成三針基礎免疫比例達到 68%。ACIP 推薦某種疫 苗，從而也對其他相應沒有進入推薦疫苗銷售形成影響。例如 GSK10 價肺炎疫苗沒有進入免疫推薦，上市放量速度和銷售峰值遠不及沛兒系列。 ?。ǘ┱偁幮哉袠撕图胁少弶旱土诵袠I(yè)利潤率，疫苗企業(yè) 退出市場，集中程度提升 海外疫苗市場目前的高集中度是 1960-2003 年這 40 多年中許多制造商退出疫苗行業(yè) 以及低進入率的結果，1960-1998 年政府采購比例不斷增加以及采取贏家通吃競標策略，疫苗生產(chǎn)商面臨低價和需求的不確定性，行業(yè)利潤率下降。疫苗責任險風險增加和監(jiān)管要求的提高，直接導致大量疫苗企業(yè)退出市場，行業(yè)集中程度提升。 1、政府采取贏者通吃競爭性招標和集中采購，壓低了行業(yè)利潤率 政府采購比重不斷增加。美國政府從 1966 年開始為低收入兒童購買疫苗，20 世紀 80 年代，疾控中心采購份額不斷增加，采購的疫苗占比 30-40%增加到 40-50%，1993 年制 定了兒童疫苗計劃，兒童疫苗的公共采購份額增加到了 50%以上。 競爭性招標，贏者通吃。1998 年以前，美國 CDC 采了贏家通吃競標策略，給供應商帶來了低價和需求的不確定性。傳統(tǒng)小兒疫苗可替代性強，基本接近于產(chǎn)品同質(zhì)，政府介入采購造成需求的高度集中，從而形成價格敏感性。采購招標的唯低價，加劇價低者拿下全盤，定價高者將失去市場的局面。政府采購占比大，導致政府議價能力太強，有數(shù)據(jù)顯示，1987 年 CDC 采購的平均折扣率達到 75%，遠高于現(xiàn)在 30%-50%的折扣率。1998 年以 來，CDC 每年都會征求投標價格，供應商可以每月調(diào)整，但只能向下調(diào)整，導致疫苗行業(yè)利潤空間不夠，可容納的廠商數(shù)有限。 2、1960-2004 年出現(xiàn)過兩波疫苗企業(yè)退出市場潮，歸根結底是政府集中采購導致利 潤率水平低 1960-2004 年經(jīng)歷過兩波疫苗企業(yè)退出市場潮后，導疫苗市場上產(chǎn)品數(shù)量大減，美國賓夕法尼亞兒童醫(yī)院傳染病科主任 Paul Offit 2005 年在《衛(wèi)生事務》雜志上發(fā)表的文章中稱，1960-2005 年期間美國疫苗生產(chǎn)公司大量減少，疫苗生產(chǎn)企業(yè)從 1967 年的 26 家減 少到 1980 年的 17 家，2004 年減少到 4 家。美國市場疫苗生產(chǎn)批文從高峰時期的 160 ，一 直減少到 2004 年的 48 個，詳見圖 6。 表面上看是因為“產(chǎn)品責任制度”帶來的賠償風險過高和監(jiān)管要求提高等原因，我們認為實際上歸根結底是政府集中采購導致行業(yè)市場規(guī)?？s小以及利潤空間不夠，可容納的廠商數(shù)有限，導致企業(yè)不斷退出。因為： 1）1988 年以后責任險出臺后，疫苗企業(yè)責任風險已經(jīng)下降，但疫苗企業(yè)還是在退出 市場，1988 年，禮來公司撤回了最后一款產(chǎn)品并退出了市場，1994 年 Wellcome 和 2001 年 Parkedale 退出市場。 2）市場上疫苗產(chǎn)品存量大幅度下降，除了退出市場產(chǎn)品和廠商增多之外，進入市場的廠商也少。若按照產(chǎn)品責任制度風險導致大量疫苗企業(yè)退出市場的主要原因，在風險解除后，應該有大量疫苗企業(yè)進入市場，而事實上，進入市場企業(yè)數(shù)量持續(xù)保持低位，且市場上總體疫苗產(chǎn)品數(shù)量不斷減少。 1960-2004年出現(xiàn)過兩波疫苗企業(yè)退出市場潮： 第一波1977-1981年疫苗許可證大量退出 ：可能與70年代中期的責任“危機”有關，卡特事故 之后建立 “ 無過錯責任 ” 即 “ 嚴格產(chǎn)品責任制度 ” ，具體 是 指 疫苗不良反應的受害 者 無 需 證 明 該 企 業(yè) 是 否 在 相 應 疫 苗 生 產(chǎn) 過 程 中 出 現(xiàn) 過 失 ，可 直 接 要 求 疫 苗 生 產(chǎn) 企 業(yè) 賠 償 。不少企業(yè)無力承擔賠償費用 ，且疫苗不良反應 事件影響 導致接種率下降，大量生產(chǎn)企業(yè)退出。 第二波 2000-2003年產(chǎn)品退出 數(shù)量大增 ， 預計 與 監(jiān)管要求提高 有關， 1999年要求制造商移除硫柳汞 ， 要求重新設計產(chǎn)品和工廠 ， 并重新批準制造工藝和設施 ，投入過大且審批時間長 ， 2000年至2003年 ， 產(chǎn)品 退出市場 數(shù)量大增， 包括 生物港5個產(chǎn)品 ， 安萬特巴斯德 4個產(chǎn)品 ， 以及惠氏 14個產(chǎn)品 。 3、2000 年以后，市場穩(wěn)態(tài)保持每個疫苗品種只有 1 到 2 家供應商，雙重壟斷結構非常穩(wěn)定 經(jīng)歷過兩波疫苗企業(yè)退出市場潮后，疫苗市場上產(chǎn)品數(shù)量大減，每個疫苗品種在穩(wěn)定只有 1 到 2 家供應商。我們認為背后的真正原因是：疫苗本身的固定投入大、邊際成本低，相對于既定的規(guī)模疫苗市場，存在市場最低有效規(guī)模，只能容納 1-2 家生產(chǎn)企業(yè)。政府集中采購帶來的需求集中和強議價能力，多次動態(tài)博弈之下，使得幸存的疫苗生產(chǎn)企業(yè)達到最低有效規(guī)模，政府以最低的成本采購疫苗來滿足接種需求，企業(yè)獲得穩(wěn)定的需求和以最低成本生產(chǎn)。同時，這種雙重壟斷市場結構也非常穩(wěn)定，政府沒有任何理由再去引入 me-too類品種，除非出現(xiàn)更有優(yōu)勢的產(chǎn)品。加上 2000 年附近，海外小兒傳統(tǒng)疫苗基本升級換代需求基本結束，導致供應格局非常穩(wěn)定。 集中程度提升后，疫苗價格上升，利潤率提升：生產(chǎn)廠家數(shù)量減少，供給集中程度提升后，CDC的折扣隨之減少，從1987年供應商目錄價格的平均75%下降到1997年的50%， 單一的制造商疫苗折扣更少，如水痘（折扣率 9%）和肺炎球菌結合疫苗（折扣率 22%）。疫苗生產(chǎn)廠商不斷退出市場，生產(chǎn)廠家數(shù)量減少導致疫苗供應短缺事件不斷出現(xiàn)，為提高疫苗行業(yè)吸引力，1998 年以后政府放開定價，加上疫苗產(chǎn)品升級，例如，無細胞百日咳代替了全細胞百日咳；滅活脊髓灰質(zhì)炎代替了口服脊髓灰質(zhì)炎，以及聯(lián)合疫苗的上市，疫苗價格空間打開，企業(yè)利潤率有所提升。 ?。ㄈ┟庖咭?guī)劃推薦增強了產(chǎn)品的優(yōu)勢，加快疫苗產(chǎn)品的更新?lián)Q 代，導致海外沒有 me-too 品種 上一節(jié)我們闡述了政府集中采購導致利潤率低，進入吸引力不足，使得傳統(tǒng)類疫苗形成壟斷或寡頭格局，但卻不能用來解釋為什么 PCV（肺炎結合疫苗）和 HPV 創(chuàng)新類疫苗在 海外基本上是一家獨大的格局（基本沒有 me-too 類疫苗），因為 PCV（肺炎結合疫苗）和 HPV 回報率很高，足以吸引其他進入者。我們認為創(chuàng)新疫苗沒有 me-too 類局面的形成， 政府介入準入和采購在起著很關鍵的作用。ACIP 推薦增強了產(chǎn)品的優(yōu)勢，加快疫苗產(chǎn)品的更新?lián)Q代，壓縮了疫苗的生命周期，更壓縮了 me-too 類的產(chǎn)品生存空間，導致海外沒 有 me-too 品種。 1、 “免疫推薦和政府采購”流程下，壓縮了疫苗的生命周期，使得 me-too 類的產(chǎn)品沒有生存空間 政府介入準入和采購，如何壓縮了疫苗的生命周期，導致海外沒有 me-too 品種？ 以美國市場為例，ACIP 負責推薦疫苗進入免疫規(guī)劃，一旦新疫苗上市，ACIP 從預防效果、免疫原性和安全性和成本效益等因素考量是否納入免疫推薦，只要預防效果更有優(yōu)勢且具成本效益的新產(chǎn)品上市，ACIP 才會將其納入免疫規(guī)劃。例如 GSK 10 價肺炎結合疫苗，雖然比輝瑞 7 價肺炎結合疫苗多覆蓋 3 個血清型，但并不更具備成本效益，沒有進入到免疫推薦目錄。 因為 ACIP 推薦的疫苗必須被國家免疫規(guī)劃項目和疫苗健康保險覆蓋，市場上最大的采購主體政府優(yōu)先采購更有優(yōu)勢具成本效益的新產(chǎn)品。這樣一套流程走下來，導致一旦新疫苗獲得 ACIP 推薦，疫苗企業(yè)基本不需要做市場推廣和市場教育就可以迅速覆蓋到基本上美國所有的消費者，覆蓋率高，滲透率提升速度非常快，疫苗單品能夠在上市后短時間 成為爆款，同時，對沒有獲得推薦的產(chǎn)品形成很大的擠壓。 可以參考的例子有輝瑞 13 價結合肺炎對 7 價結合肺炎的替代，默沙東 9 價 HPV 對 4價 HPV 替代，GSK 帶狀皰疹疫苗 Shingrix 上市以后對默沙東老產(chǎn)品帶狀皰疹疫苗 Zostavax市場的擠壓。 默沙東 9 價 HPV 對 4 價 HPV 替代。2006 年 FDA 批準默沙東 4 價 HPV 上市, 2014 年 九價 HPV 上市， 9 價 HPV 疫苗,在 4 價基礎上新增 5 個血清型，對宮頸癌的預防效用由 70% 升至 90%。2016 年 4 月起美國 CDC 僅建議采購九價 HPV 疫苗，同時 GSK 的二價 HPV 疫 苗和默沙東四價 HPV 疫苗由于市場萎縮退出了美國市場。 輝瑞 13 價結合肺炎對 7 價結合肺炎的替代。2010 年 2 月輝瑞 13 價肺炎上市以后，大 量臨床試驗證實 PCV13 非劣效于 PCV7 包含的 7 個血清型，其他 6 個額外血清型的保護 效果 PCV13 要顯著優(yōu)于 PCV7，2010 年 3 月進入免疫規(guī)劃推薦，同時輝瑞 7 價肺炎退出 免疫規(guī)劃。PCV13 進入推薦后不到 5 個月美國市場 PCV13 對 PCV7 替代率達到 90%以上， 詳見圖 7。 GSK 帶狀皰疹疫苗 Shingrix 對默沙東老產(chǎn)品 Zostavax 市場的擠壓。GSK 帶狀皰疹疫苗 Shingrix 在 2017 年 10 月獲得加拿大和美國的批準，美國推薦 50 歲以上老人接種，2018年銷售收入達到 10 億美元，占美國市場 98%的份額，默沙東老牌產(chǎn)品 Zostavax 的銷售額從 2017 年的 6.68 億美元擠壓到 2.17 億美元，2019 年 Shingrix 總體銷售額達到 18 億美元，Zostavax 基本退出市場。 除美國市場外，因 PCV10 覆蓋率較之 PCV7 沒有太大提升，沒有更具備成本效益，歐洲主要國家也沒有將 PCV10 納進免疫計劃（例如：英國、法國和意大利等）。德國引入了 10價，但在 2010-2012 年間：10 價市場份額約為 9%，13 價市場份額為 91%占主導位置。歐洲市場與美國情況一樣，PCV13 一上市就替代了 PCV7，具體見表 9。 通過對美國及歐洲主要國家市場疫苗的準入和采購流程梳理，我們可以得出以下判斷：ACIP 免疫推薦 政府采購，使得預防效果更有優(yōu)勢且具成本效益的新產(chǎn)品上市的快速放量，加快了產(chǎn)品的更新?lián)Q代，擠壓了老產(chǎn)品的市場，從而壓縮了疫苗的生命周期。任何一種疫苗產(chǎn)品要進入市場獲得免疫推薦必須比現(xiàn)有產(chǎn)品更具優(yōu)勢，也使得不具備優(yōu)勢的 me-too 類疫苗基本沒有生存空間。任何 me-too 類疫苗從投入產(chǎn)出角度看，面臨極大的收入不確 定風險，非常不劃算。在某種程度上，ACIP 免疫推薦提高了疫苗行業(yè)進入壁壘，導致海 外沒有 me-too 品種。 2、先發(fā)企業(yè)產(chǎn)品升級迭代領先，導致一般中小企業(yè)很難撼動甚至進入主流疫苗市場， 競爭格局穩(wěn)定 ACIP 推薦增強了產(chǎn)品的優(yōu)勢，使得更有優(yōu)勢且具成本效益的新產(chǎn)品上市加速放量， 同時，疫苗行業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)技術、質(zhì)量控制體系要求高等導致進入壁壘高，疫苗企業(yè)先發(fā) 優(yōu)勢明顯，在產(chǎn)品升級換代上持續(xù)處于領先地位?！?ACIP 推薦 先發(fā)企業(yè)優(yōu)勢”導致疫苗企業(yè)后來者很難撼動現(xiàn)有格局進入主流疫苗市場，競爭格局非常穩(wěn)定，海外疫苗企業(yè)市 場份額保持高度集中狀態(tài)。 ?。?）為什么疫苗企業(yè)先發(fā)優(yōu)勢明顯，在產(chǎn)品升級換代上保持領先地位？ 疫苗的預防屬性，要求產(chǎn)品穩(wěn)定性要高，但生物制品生產(chǎn)本身穩(wěn)定性不高，導致疫苗的質(zhì)量和安全性高度依賴于其生產(chǎn)過程，生產(chǎn)工藝也是疫苗公司核心競爭力。生產(chǎn)工藝落后，會最終影響使用效果。疫苗產(chǎn)品不僅僅考驗研發(fā)，同時也考驗生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性，穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝能力決定恒定效力。大規(guī)模生產(chǎn)工藝路線、穩(wěn)定成熟的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程 質(zhì)量控制都是長期積累和摸索的結果。 區(qū)別于前端研發(fā)，疫苗公司不會發(fā)布生產(chǎn)工藝的論文和申請相關專利，后發(fā)疫苗企業(yè)基本沒有渠道學習借鑒只能自己摸索；同時生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制操作性非常強，需要后來 者長時間積累摸索，導致沒有后發(fā)優(yōu)勢。 所以說，雖然創(chuàng)新類疫苗例如 PCV 和 HPV 疫苗在前端研發(fā)設置專利壁壘，但是疫苗專利可以通過更換換載體、不同結合方法以及改變表達體系可繞過專利，真正拉開疫苗企 業(yè)之間的差距在于生產(chǎn)工藝。 先發(fā)企業(yè)在大規(guī)模生產(chǎn)技術、質(zhì)量控制體系的優(yōu)勢，使得疫苗企業(yè)的先發(fā)優(yōu)勢明顯，疫苗產(chǎn)品升級換代上領先優(yōu)勢得以保持。以肺炎結合疫苗為例：輝瑞 2000 年上市 7 價肺炎 疫苗，2010 年上市 13 價肺炎，很快將推出 20 價肺炎疫苗，產(chǎn)品迭代周期約為 10 年。因 為肺炎結合疫苗研發(fā)難度高、工藝長，不考慮專利影響，后進入者摸索周期都在 10 年以上， 研發(fā) me-too 的節(jié)奏落后于先發(fā)企業(yè)迭代 me-better 產(chǎn)品的速度。加上覆蓋越多血清型時技 術難度越大，后發(fā)者在更高價的 me-better 產(chǎn)品研發(fā)進度上更是無法追趕上具有先發(fā)優(yōu)勢的 企業(yè)，例如：GSK 2009 年 10 價肺炎結合疫苗上市，2010 年輝瑞更高價的 13 價肺炎上市。 ?。?）企業(yè)先發(fā)優(yōu)勢 免疫推薦增強產(chǎn)品優(yōu)勢，使得后發(fā)企業(yè) me-too 類產(chǎn)品幾乎沒有生存 空間。 輝瑞在肺炎結合疫苗（PCV）領域以及默沙東在 HPV 疫苗的優(yōu)勢地位得以鞏固夯實， 一方面來自于輝瑞在肺炎結合疫苗疫苗和默沙東在 HPV 在產(chǎn)品迭代速度遠快于后來者（背 后的原因為疫苗企業(yè)的先發(fā)優(yōu)勢）；另一方面是 ACIP 推薦的準入過程增強產(chǎn)品優(yōu)勢, 使 得 me-too 類或者優(yōu)勢不明顯的產(chǎn)品沒有生存空間。 2000 年輝瑞惠氏 7 價肺炎疫苗上市，2004 年成為重磅品種，疫苗巨頭 GSK 和巴斯德 看上了肺炎結合疫苗市場。巴斯德開發(fā) 11 價肺炎球菌結合疫苗，但是研發(fā)在 III 期臨床試 驗中未達到預設終點，而終止了肺炎結合疫苗研發(fā)。葛蘭素克（GSK）10 價肺炎結合疫苗 2008 年上市，雖然較之輝瑞 7 價結合肺炎疫苗多覆蓋 3 個血清型，但因成本效益較 7 價不明顯，沒有進入美國免疫推薦，歐洲地區(qū)英國、法國、西班牙等也沒有引進。很快輝瑞的新一代產(chǎn)品 13 價肺炎 2010 年上市，較之 7 價多覆蓋 6 個血清型，更具有保護優(yōu)勢以及具 有成本效益，進入美國和歐州主要國家免疫推薦。GSK 的 10 價肺炎疫苗和 13 價肺炎銷售 額差距非常明顯，10 價肺炎峰值銷售額不足 13 價肺炎銷售額的 1/10，詳見圖 4。 “ACIP 推薦 先發(fā)企業(yè)優(yōu)勢”導致疫苗企業(yè)后來者很難撼動目前格局進入主流疫苗 市場，競爭格局非常穩(wěn)定，海外疫苗企業(yè)市場份額保持高度集中狀態(tài)。 3、啟示：國內(nèi)疫苗產(chǎn)品生命周期將更長 國內(nèi)市場和海外市場最大的區(qū)別在于國內(nèi)目前創(chuàng)新類疫苗基本屬于二類苗（自費苗），沒有政府招標采購，使得疫苗價格敏感性更強，需求分散，不同收入水平、不同認知水平等對產(chǎn)品需求不同，所以 me-too 類的產(chǎn)品生存空間將遠大于海外市場，難以出現(xiàn)海外一家 獨大場面，將有可能出現(xiàn)幾家企業(yè)共存產(chǎn)品局面，研發(fā)的先發(fā)優(yōu)勢也在弱化。 所謂的在海外市場，疫苗“微創(chuàng)新”單品能夠在上市后短時間成為爆款，以及技術升級迭代替代風險高，背后的推動力量是歐美政府推薦和政府采購對這一過程的強化，沒有政府采購與推薦的參與，微創(chuàng)新類產(chǎn)品的優(yōu)效性需要做大量的市場宣傳與教育，對舊品種的替代過程將會更慢，尤其在價格還不占優(yōu)勢的情況下。在國內(nèi)疫苗產(chǎn)品微創(chuàng)新類產(chǎn)品的優(yōu)效性需要做大量的市場宣傳與教育這個過程將會更為緩慢，加上價格敏感，替代舊產(chǎn)品過程會非常緩慢，疫苗產(chǎn)品生命周期將更長，很難復制海外市場上疫苗“微創(chuàng)新”單品能夠在 上市后短時間成為爆款。 三、海外集中的格局能否被打破？
正如上文所討論，海外成熟疫苗市場高度集中的格局形成與政府采購壓低利潤率有關，以及 2000-2020 年 “企業(yè)先發(fā)優(yōu)勢 政府推薦和采購增強優(yōu)勢”雙管齊下，導致沒有 me-too類疫苗，競爭格局穩(wěn)定。目前海外四大家占主導地位的競爭格局未來是否會被突破，以及可 能通過什么樣的方式被突破？ 首先對于歐美疫苗市場政府參與度的判斷，鑒于現(xiàn)行疫苗政策對公共衛(wèi)生的重要性，國家衛(wèi)生局不太可能在疫苗建議和采購上下放自主權。歐美疫苗市場現(xiàn)行的免疫推薦和采購政策不會有多少變化，則留給市場新進入者的突破口在于：疫苗新技術帶來的突破，滿足預防 性疾病需求，以及在位企業(yè)更新迭代速度放緩。 我們接下來將從需求方面：目前已有疫苗升級換代需求以及可行性、目前尚未有疫苗的傳染病疫苗開發(fā)的商業(yè)化價值和技術可實行性，去分析進入者通過新技術擠進市場打破目前 的競爭格局可能性。 目前已有疫苗升級換代需求以及可行性，我們選取了目前疫苗市場比較重磅的品種（以Dtap 和麻腮風水痘為基礎的聯(lián)苗、流感疫苗、肺炎結合疫苗和 HPV 疫苗等），分析這些品種 的升級換代需求以及可行性，判斷多大程度上會被新進入者顛覆現(xiàn)有的格局。 目前尚未有疫苗的傳染病疫苗，主要選取目前四大家中的在研品種，分析其開發(fā)的商業(yè)化價值和技術可行性，以及比較目前四大家疫苗和新進入者的研發(fā)進展情況，以此判斷在新 疫苗領域，新進入者通過新技術擠進市場打破目前的競爭格局可能性。 我們的結論是：目前海外四大家現(xiàn)有疫苗產(chǎn)品集中格局比較難以打破，因為進入者通過新技術擠進市場打破目前的競爭格局可能性很小。未來 5 年內(nèi)潛在的比較強勁的新進入者， 是 Novavax 帶著新疫苗呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗進入市場?；冢?/section> 1、傳統(tǒng)傳染性疫苗發(fā)展進入成熟階段，改善性需求空間小，引進新技術動力小，加上目 前歐美政府沒有任何理由再去引入 me-too 類品種，導致新進入者進入難度大； 2、創(chuàng)新類品種 HPV 預防性疫苗改善空間有限，決定了現(xiàn)有默沙東獨大的海外競爭格局 被顛覆可能性小。 3、通用肺炎疫苗是肺炎疫苗發(fā)展方向，目前在研的廣譜性蛋白疫苗，技術難度較大，多 處于臨床 1/2 期階段，存在很大的不確定性。短期看不到相關產(chǎn)品上市，預計未來 5-10 年還 是多價結合肺炎為主，海外輝瑞獨大的格局難以改變。 4、目前現(xiàn)行的季節(jié)性流感疫苗升級方向是通用流感疫苗，但技術實現(xiàn)難度大，在臨床應 用還有很長的路要走。據(jù)目前的情況來判斷，預計未來 5-10 年季節(jié)性流感疫苗為主，目前的 流感疫苗格局難以打破。 5、新疫苗領域。呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗有可能成為下一個重磅品種：疾病負擔 重，市場潛力大，預計空間與肺炎結合疫苗相當。未來 5 年內(nèi)潛在的比較強勁的新進入者， 是 Novavax 帶著新疫苗呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗進入市場。 ?。ㄒ唬﹤鹘y(tǒng)傳染性疫苗發(fā)展進入成熟階段，改善性需求空間小 1、多聯(lián)疫苗的改善性需求不強，麻腮風水痘、DTaP 為基礎的多聯(lián)疫苗接近多聯(lián)的上限 北美和西歐兒童常規(guī)免疫接種預防的疾病達到 16 種，麻腮風水痘、DTaP 等傳統(tǒng)傳染 性疫苗保護情況良好，保護率在 90%以上，部分達到 100%，所以免疫保護率提升空間相 對有限，詳見表 14。海外歐美市場過去 20 年的疫苗的升級換代為多聯(lián)苗替代單苗，減少 小兒接種疫苗次數(shù)，提高接種的便利性和依從性。1990 年-2000 年第一代多聯(lián)疫苗集中上 市，2010 年左右完成了升級，以 DTaP 為基礎的五聯(lián)、六聯(lián)疫苗和麻腮風水痘四聯(lián)苗為歐 美市場小兒接種主要疫苗。 1）DTaP 為基礎六聯(lián)基本接近多聯(lián)上限，更多聯(lián)苗的瓶頸在于：免疫程序不統(tǒng)一 不同開 發(fā)廠家利益沖突 技術 小兒聯(lián)苗的發(fā)展方向是在出生之后的幾個幾月內(nèi)獲得對百白破、脊髓灰質(zhì)炎、b 型流感嗜血桿菌、呼吸道合胞病毒、肺炎球菌感染、腦膜炎感染、甲型、乙型和丙型肝炎、輪狀病毒、腺病毒和結核病等 10 多種疾病保護。隨著小兒出生后需接種的疫苗越來越多，美 國免疫實施咨詢委員會 (ACIP) 建議，盡可能使用聯(lián)合疫苗。但在目前六聯(lián)苗的基礎上繼 續(xù)增加，7 聯(lián)甚至更多聯(lián)數(shù)疫苗難度較大。除了技術上難度之外，還面臨著商業(yè)化難度， 比如存在免疫程序不統(tǒng)一以及不同廠家知識產(chǎn)權問題、廠家利益沖突等問題。 免疫程序不統(tǒng)一的問題：目前 DTP 為基礎在研的 7 聯(lián)的方向為 DTaP-HepB-IPV- Hib 與肺炎球菌多糖結合疫苗、腦膜炎球菌多糖疫苗聯(lián)合。 以 DTaP-HepB-IPV- Hib 腦膜炎球菌多糖疫苗在研 7 聯(lián)苗為例：加入腦膜炎疫苗的 7 聯(lián)苗接種程序?qū)兊煤軓碗s。小兒乙肝疫苗最佳接種時間為出生后 0、2、6 月，在美國 DTaP-IPV-Hib 免疫程序為 2、4、6 月齡（國內(nèi)則為 3、4、5 月齡，所以國內(nèi)不適用 DTaP 和乙肝的聯(lián)合疫苗），腦膜炎疫苗在 2、4 月接種。目前六聯(lián)苗的接種程序為，小兒接種程 序為 0 月接種乙肝疫苗，2 月接種 6 聯(lián)苗，4 月接種 5 聯(lián)苗，6 月接種 6 聯(lián)苗，小兒出生之 后 0-6 月接種了 3 種不同的疫苗。 加入腦膜炎疫苗的 7 聯(lián)苗接種后，小兒接種程序為 0 月接種乙肝疫苗，2 月接種含腦 膜炎疫苗的 7 聯(lián)苗，4 月接種含腦膜炎疫苗 6 聯(lián)疫苗，6 月接種含乙肝疫苗的 6 聯(lián)疫苗。小 兒出生之后 0-6 月接種了 4 種不同的疫苗，整個免疫過程變得很復雜，難以推廣。 更多聯(lián)的疫苗開發(fā)還涉及知識產(chǎn)權、開發(fā)廠家利益沖突問題：為了開發(fā)更多聯(lián)的疫苗，以 DTaP-HepB-IPV- Hib 為基礎，結合創(chuàng)新類疫苗 HPV、肺炎多糖疫苗、腦膜炎多糖結合 疫苗、輪狀病毒疫苗，創(chuàng)新類疫苗大多存在專利壁壘問題、開發(fā)廠家間有利益沖突等。 2）為了解決聯(lián)合疫苗的技術、臨床以及使用等問題需要大量投入，從投入產(chǎn)出的角度不 一定劃算。 開發(fā)聯(lián)合疫苗需要證實聯(lián)合疫苗的免疫原性和安全性與單價疫苗非劣效時，才能批準使用聯(lián)合疫苗。開發(fā)聯(lián)苗面臨諸多技術難題，聯(lián)合疫苗的各抗原成分之間是否存在著免疫反應的干擾，聯(lián)合疫苗中的一個或者更多的疫苗株是否會發(fā)生抗原競爭，載體蛋白、穩(wěn)定劑、佐劑、防腐劑與抗原之間的比例等等需要摸索。為解決聯(lián)合疫苗的技術、臨床以及使用等問題，需要大量研發(fā)投入,與其他新疫苗的開發(fā)搶奪資源，從投入產(chǎn)出的角度不一定劃 算。 因此我們認為多聯(lián)的改善性需求不強，目前的麻腮風水痘、DTaP 為基礎的六聯(lián)疫苗已經(jīng)接近到多聯(lián)的上限，傳統(tǒng)傳染性疫苗發(fā)展進入成熟階段，改善性需求空間小。 HPV預防性疫苗改善空間有限。目前九價HPV疫苗已經(jīng)可以預防90%以上的宮頸癌、 陰道癌、外陰癌、肛門癌以及生殖疣等，且按免疫程序接種完 3 劑量后，受種者相關型別 的血清抗體陽轉(zhuǎn)率都幾乎能達到 100%，疫苗再增加更多價型并不能顯著提升疫苗的保護 效果。加上 HPV 亞型非常穩(wěn)定，不會出現(xiàn)流行株改變的情況，不像肺炎球菌疫苗，需要不 斷增加新流行的血清型來提升疫苗的保護效果。這也是為什么 HPV 巨頭默沙東在研管線上 并沒有出現(xiàn)更高價和廣譜的 HPV 升級疫苗的原因。海外疫苗 Bio-tech 的研究方向也主要放 在了 HPV 治療性疫苗研發(fā)上，治療性疫苗主要以 E6、E7 為靶點，通過激活細胞免疫以 清除病毒和病毒感染細胞，詳可見表 15。 ?。ㄈ┓窝滓呙纾簭V譜蛋白疫苗技術難度大，預計未來 5-10 年 多價結合肺炎為主 肺炎球菌結合疫苗（PCV）對于降低侵襲性肺炎（IPD）的發(fā)生率起著重要的作用，但肺炎結合疫苗因受到肺炎球菌流行株的變化（血清型突變、血清型間替換）和血清型覆蓋有限的影響，導致覆蓋率下降，更多價或廣譜性的疫苗研發(fā)存在必要型。但廣譜性蛋白疫苗技術難度大，目前多處于臨床 1/2 期階段，存在很大的不確定性，即廣譜性的疫苗需 求空間大但技術實現(xiàn)難度大。我們預計未來 5-10 年還是多價結合肺炎為主，目前肺炎疫苗 以輝瑞占絕對主導地位的格局難以改變。 1、肺炎球菌結合疫苗控制 IPD 起到積極作用，由于未覆蓋血清型 IPD 發(fā)病率增加， 更多價結合疫苗存在必要性 2000 年美國惠氏（2009 年被輝瑞收購）研發(fā)的 7 價 PCV 獲準用于 5 歲以下嬰幼兒及 兒童，7 價 PCV 覆蓋血清型 4、6B、9V、14、18C、19F 和 23F，以上這些血清型屬于耐 藥性球菌，也基本覆蓋美國兒童中 80%的致病肺炎球菌血清型。據(jù)統(tǒng)計，美國自 7 價 PCV 疫苗使用 7 年來侵襲性肺炎鏈球菌疾病( IPD)下降了 76%，PCV7 覆蓋的血清型侵襲性肺炎 （IPD）下降 99%，7 價 PCV 疫苗基本上滿足了抗生素帶來的耐病性球菌兒童需求。從 7 價 PCV 疫苗推廣后的第 7 年開始，流行株有所變化，疫苗沒有覆蓋血清型的 IPD 發(fā)生率 有所增加（例如：3、19A、22F、33F 型），例如：在美國 2000-2005 年，7 價 PCV 沒有 覆蓋的血清型 19A 導致的 IPD 增加超過 330%， 1998-1999 年 19A 型僅占 IPD 的 2.5%， 2005 年則達到 36%，導致 PCV7 疫苗覆蓋率由 65.5%下降到 27.0%。 2010 年 PCV13 上市，較之 PCV7 新增 1、3、5、6A、7F 和 19A 血清型，2014 年數(shù)據(jù) 顯示，新增的 1、3、5、6A、7F 和 19A 血清型的發(fā)病率顯著下降。根據(jù)美國 CDC 流行病學數(shù)據(jù)，PCV13 上市后，總體 IPD 發(fā)病率進一步下降， 7 年間降低了 33%，尤其 PCV13 適 用人群的擴大，其包含的 13 個血清型相關 IPD 病率下降了 67%。但 PCV13 在美國上市 后，其未覆蓋的其他血清型相關 IPD 發(fā)生率仍然較高，尤其是在 5 歲以下的嬰幼兒及 50 歲以上的老人中，肺炎球菌結合疫苗對于控制 IPD 的發(fā)生起到了積極的作用，但肺炎結合疫苗因受到肺炎球菌流行株的變化（血清型突變、血清型間替換）和血清型覆蓋有限的影 響，導致覆蓋率下降，因此更多價的 PCV 仍然有其研發(fā)的必要性。 輝瑞目前在三期臨床的 20 價肺炎球菌結合疫苗，包括了沛兒 13 價 PCV 所包含的 13 種血清型以及 7 種新的血清型，這 7 種新的血清型均為侵襲性肺炎球菌病的全球病因，其 中 6 種與高病死率相關，4 種與抗生素耐藥性和或腦膜炎相關。 2、流行株的變化使廣譜性的肺炎疫苗研發(fā)存在必要性，但廣譜性疫苗技術難度較大 結合疫苗因受到血清型突變、血清型間替換和血清型覆蓋有限的影響，導致覆蓋率下降，廣譜性的肺炎疫苗研發(fā)存在必要型。多個非疫苗血清型 IPD 發(fā)病率增加說明，疫苗使用前自然感染免疫所獲的的免疫保護具有非血清型特異性，提示通用保護型抗原疫苗的研 究是可能的。 目前疫苗研究的方向集中在廣譜性蛋白疫苗。肺炎鏈球菌毒力蛋白被廣泛作為肺炎球菌的通用保護型疫苗的抗原，肺炎鏈球菌表面蛋白 A/C、肺炎鏈球菌表面黏附素 A （PcpA）、 肺炎鏈球菌溶血素（Ply）和肺炎球菌組氨酸三聯(lián)蛋白（PhtD），基于這 5 種毒力蛋白的單獨、聯(lián)合或作為融合蛋白而設計的肺炎鏈球蛋白疫苗目前已先后進入臨床。目前進入臨床 階段的肺炎蛋白疫苗： 1） GSK 引入 Ply 組分到多糖疫苗、結合疫苗或重組蛋白疫苗，安全性和免疫原性良 好，所有含脫毒 Ply 的疫苗均可以誘導出出顯著的針對 Ply 的免疫反應。 2） 賽諾菲巴斯德完成了含有PhtD1的三組分蛋白疫苗的安全性和免疫原性1期臨床， 安全性和疫苗原性良好。 3） 康希諾 PBPV 疫苗，包含了四種蛋白：三種 PspA 蛋白（PSPA-RX1，PSPA-5668， PSPA-3296）和溶血素突變體（Ply-L460D），可針對同一家族菌株提供有效保護，并可對其他家族和亞類的菌株提供有效的交叉反應保護。更多廣譜性蛋白疫苗研 究情況詳見下表 15。 廣譜性蛋白疫苗技術難度較大，目前多處于臨床 1/2 期階段，存在很大的不確定 性。短期看不到相關產(chǎn)品上市，且基于肺炎結合疫苗 PCV 在降低侵襲性肺炎方面取得 了顯著的成功，非 PCV 疫苗在預防 IPD 方面達到非劣效標準的門檻非常高，預計未 來 5-10 年還是多價結合肺炎為主。 疫苗是應對流感最好的工具，2010 年全球流感疫苗市場規(guī)模為 27.7 億美元，2015 年 增長至 34.2 億美元，年增速保持在 3%左右。賽諾非巴斯德為全球流感疫苗市場的領導者， 其 2019 年流感疫苗的銷售額達超過 19 億元。 1、季節(jié)性疫苗保護效果受制于疫苗株與流行株表面抗原匹配程度，通用流感疫苗是重要方向 目前廣泛使用的流感疫苗為季節(jié)性流感疫苗，由于甲型流感病毒表面抗原能連續(xù)不斷地發(fā)生抗原漂移及抗原轉(zhuǎn)換，所以需要監(jiān)測病毒流行情況，WHO 負責收集和發(fā)布當年流行的毒株信息，預測流行的病毒株。流感疫苗保護效果嚴重受制于疫苗株與流行株表面抗原匹配程度的影響。加上流行病毒疫苗株的選育費時費力，生產(chǎn)周期長，也難以適應防控 大流行流感的需要，開發(fā)能夠誘導廣譜而持久的免疫反應的通用流感疫苗是重要方向。 目前的季節(jié)性流感疫苗主要是通過 H 和 N 抗原等激活機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體，發(fā)揮預 防作用。H 抗原和 N 抗原易突變，研發(fā)通用流感疫苗必須找到所有流感病毒株的共同抗原, 目前通用流感疫苗集中在流感病毒 M2 蛋白高度保守的胞外結構域或 NP、M1 和 HA 蛋白 的保守區(qū)域。 通用流感疫苗研發(fā)面臨很大困難，大量的通用類疫苗止步于 I/II 期臨床。最先被寄于 厚望的 M2 蛋白候選疫苗，在臨床試驗中接種疫苗的人確實產(chǎn)生了對 M2 的抗體，但抗體 并不能完全預防感染。VaxInnate 候選 M2e 疫苗 VAX102,2007 年 9 月進入臨床 I 期研究， 試驗顯示該疫苗具有較好的安全性和免疫原性，很可惜截止到 2020 年初并沒有新的進展。賽諾菲巴斯德旗下的Acambis公司研制的基于M2e流感疫苗，2007年在美國進行I期臨床， 結果表明候選疫苗安全且具有良好的免疫原性，截止到 2020 年初也沒有繼續(xù)進入到下一輪 臨床。Dynavax 公司開發(fā)的選通用疫苗（M2e NP 聯(lián)合），2010 年 7 月份進入 I 期臨床研 究，截止到 2020 年初公開臨床數(shù)據(jù)顯示尚處在臨床 I 期。Oxford 大學研發(fā)的以 Ml 和 NP 為靶點的重組修飾的 Ankara 痘病毒(MVA)為載體候選流感通用疫苗，2013 年期開展的 IIa 期臨床，截止目前仍處在 II 期臨床。 目前進展最快的是以色列 Biond Vax 公司開發(fā)的 Multimeric-001（M-001）處于 III 期 臨床試驗，2009 和 2010 年在 18～49 歲和 55～75 歲人群中進行 I/II 臨床研究，兩項臨床 研究結果均表明該疫苗具有好的安全性,接種健康人體后能夠產(chǎn)生良好的體液和細胞免疫 應答療效。在療效方面，免疫后抗體滴度增加了 50 倍（p≤0.05），IgG 滴度增加了 37 倍 （p≤0.05）。但 M-001 是否真的能通過 1 次或多次“廣譜流感疫苗”的免疫，使得人體獲 得對流感病毒株的廣譜有效保護，還需要更多臨床數(shù)據(jù)來驗證和支持。 研究顯示，流感通用疫苗，比較隱蔽的保守部位的免疫原性通常比 HA 差得多，引起的免疫反應較弱。在保護某一類病毒方面，效果不如傳統(tǒng)疫苗。通用型流感疫苗大部分使用的是非中和性抗原，這些抗原在自然感染中并不能誘發(fā)不同亞型間明顯的交叉保護，因此增強這類疫苗的免疫原性，提高其交叉保護效果，仍是通用疫苗需要解決的關鍵問題。所以，雖然通用疫苗開發(fā)取得一定的進展，但距離臨床應用還有很大一段距離 在一項新的研究中，美國洛克菲勒大學的研究員揭示了為何制造一種能夠預防所有類型的流感病的通用疫苗困難的原因：免疫系統(tǒng)對新流感病毒變種的免疫反應是從頭開始建立的，主要是利用對這種病毒沒有記憶的免疫細胞建立的，而不是改善對之前的流感病毒版本的免疫記憶。免疫系統(tǒng)無法在已有的知識基礎上持續(xù)建立免疫記憶，這使得對于變異 能力特別強的流感病毒、HIV、丙型肝炎病毒很難開發(fā)出更好的疫苗。 結論：通用流感疫苗需求大，但技術實現(xiàn)難度大，雖然通用流感疫苗的研發(fā)已初具成效，在臨床應用還有很長的路要走。從在研進度來看，通用流感疫苗進展最快的是以色列的 BiondVax 公司開發(fā)的 Multimeric-001，目前處在臨床三期，但人體獲得對流感病毒株的 廣譜有效保護，還需要更多臨床數(shù)據(jù)來驗證和支持。其余通用流感疫苗處在 I/II 期，但預計很難有新的臨床進展，四大疫苗巨頭中中賽諾菲、輝瑞和葛蘭素克通用流感疫苗目前處于臨床 1 期。據(jù)目前的情況來判斷，預計未來 5-10 年季節(jié)性流感疫苗為主，目前的流感疫 苗格局難以打破。 目前可通過疫苗預防的傳染病大概有 36 種，剩下尚未有疫苗的傳染病疫苗都是比較 “難啃的骨頭”，要么在技術上難以實現(xiàn)，要么商業(yè)化價值不大。例如 HIV、丙型肝炎 HCV病毒變異太快，缺乏動物模型，研發(fā)面臨很大的困難；新型病毒寨卡病毒、中東呼吸綜合征冠狀病毒等，技術上可實現(xiàn)，是能開發(fā)出疫苗，但是需求存在不確定。隨著分子生物學等新技術進步，疫苗的研發(fā)技術提升，原來開發(fā)不了的疫苗存在技術的突破可能性。我們擬從四大海外疫苗巨頭臨床在研項目入手，去分析其開發(fā)的商業(yè)化價值和技術可實行性， 新進入者是否存在通過新技術彎道超車擠進市場，打破目前的競爭格局可能性。 1、從“商業(yè)化價值 技術可行性”角度來看目前在研傳染病預防性疫苗 判斷疫苗是否具備商業(yè)化價值：需要從疾病總負擔、支付能力、政府是否推薦制定相 關的免疫計劃以及是否有完善成熟的商業(yè)渠道等多方面考慮。 針對目前尚未有疫苗的傳染病預防性疫苗，四大海外疫苗巨頭臨床在研主要有：HIV疫苗、呼吸道合胞病毒、艱難梭菌疫苗、金黃色葡萄球菌疫苗、結核病疫苗、痢疾疫苗、 埃博拉病毒疫苗、登革熱病毒、巨細胞病毒疫苗等。 目前疾病負擔重、商業(yè)價值高的有艾滋病毒、呼吸道合胞病毒和廣譜性流感疫苗，艾滋病病毒疫苗和廣譜性流感疫苗技術實現(xiàn)難度高，呼吸道合胞病毒很有可能成為下一個大品種。目前臨床進展領先的是 Novavax 公司研制的 RSVF 蛋白重組納米顆粒疫苗，為首個 在 III 期臨床研究中表現(xiàn)出有效性的 RSV 疫苗。 艱難梭菌、金黃色葡萄球菌感染，屬于醫(yī)院獲得性疾病，具備技術可行性但是商業(yè)價值存在不確定性，主要是商業(yè)模式和適應癥均不明確，看不到明確的政府免疫計劃，成為 重磅品種可能性小。目前在研情況：輝瑞艱難梭菌輝瑞臨床三期、葡萄球菌感染臨床二期。 瘧疾、肺結核等傳染病疫苗具有技術可行性，但因為疾病高發(fā)地區(qū)在低收入地區(qū)，存 在支付能力的問題。在研情況：GSK 目前瘧疾和肺結核疫苗處在臨床 II 期。 新型病毒：登革熱病毒、埃博拉病毒等疫苗從技術上實現(xiàn)上是能開發(fā)出疫苗，但是需 求不確定，沒有有支付能力的出資方。 2、下一個重磅品種：呼吸道合胞病毒（RSV），疾病負擔重，市場潛力大 1）呼吸道合胞病毒（RSV）疾病負擔重，市場潛力大，預計空間與肺炎結合疫苗相 當 疾病負擔重：呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus,RSV)是引起嬰幼兒和兒童下 呼吸道感染的主要病原體之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織( WHO) 報告，超過 60%的兒童急性呼吸道感染和超過 80%的嬰幼兒肺炎和支氣管炎與 RSV 感染相關。另外，RSV 感染也是引起老年人住院和死亡的一個主要原因，在其流行季節(jié)甚至超過流感病毒成為最主要的呼吸 道感染病毒。根據(jù)美國疾病控制和預防中心（CDC）數(shù)據(jù)，僅在美國，在 5 歲以下兒童群 體中，RSV 每年導致 5.8 萬例住院治療、210 萬例門診就診；在 65 歲以上老年群體中，RSV 每年導致 17.7 萬例住院和 1.4 萬例死亡。 呼吸道合胞病毒（RSV）治療藥物種類少而且昂貴：美國 FDA 批準用于 RSV 感染治 療的藥物僅 2 種：吸入型利巴韋林和人單克隆 RSVF 蛋白抗體帕利珠單抗，1996 年獲批的 RSV 免疫球蛋白可顯著降低兒童的住院率但因其需要靜脈注射以及存在血液傳播病原體 的潛在風險，從 2004 年開始逐漸退出市場。帕利珠單抗目前是唯一獲得美國 FDA 批準治 療呼吸道合胞病毒（RSV）引起肺炎的人源化單克隆抗體，由于高成本，2014 年起，美國 僅推薦在出生后 29 周以下的高危幼兒。廣譜的抗病毒臨床藥物利巴韋林因出現(xiàn)不良反應且 毒性高，也較少用于 RSV 感染的治療。因此，研制安全有效的 RSV 疫苗十分重要，世界 衛(wèi)生組織也將研制 RSV 疫苗列為全球疫苗計劃的優(yōu)先發(fā)展計劃之一 。 市場潛力大，預計空間與肺炎結合疫苗相當。RSV 疫苗針對的免疫對象包括新生兒（<6 個月）、嬰幼兒（6 個月-2 歲）、孕婦和老人。《柳葉刀》研究結果表明,以 RSV 為主的 病毒成為中低收入國家兒童重癥肺炎的主要病因,大多數(shù)重癥兒童肺炎并不是肺炎球菌引 起，RSV 感染導致的肺炎占全部病例的 31.1%，細菌感染引發(fā)的肺炎比例為 27.3%，其中 結核桿菌占 5.9%；其余 11.3%為真菌和其他病原體。只針對肺炎球菌的肺炎疫苗并不能防 止 RSV 病毒導致的兒童肺炎和死亡?？紤]到疫苗的預防特性，同時有專家建議為了更好的 預防肺炎的發(fā)生,嬰幼兒應同時接種細菌性疫苗和病毒性疫苗，考慮到 RSV 感染導致的肺 炎高致病率和疾病負擔，推測 RSV 疫苗的理論市場空間至少不會低于沛兒系列產(chǎn)品的銷售 額，空間可能上百億元。Evaluate Pharma 2018 預測 Novavax 的 RSV 疫苗（III 期臨床中） 2024 年銷售額達到 6.7 億美元，預測 Novavax 的另外一款在研的流感-RSV 組合疫苗的銷 售額達 18.21 億美元。 2）處于領先的是由 Novavax 公司研制的 RSVF 蛋白重組納米顆粒疫苗，為首個在 III 期臨床研究中表現(xiàn)出有效性的 RSV 疫苗。 RSV 疫苗的研究近 60 年沒有相應疫苗上市。研發(fā)難點在于：RSV 亞型之間抗原易變， 不同流行季節(jié)存在多種病毒亞型，且 RSV 病毒可以抑制天然免疫和適應性免疫，干擾疫苗 的效果，以及常用的 RSV 感染動物模型不能完全模擬 RSV 在人體中的免疫反應。 目前 RSV 疫苗開發(fā)的主要抗原靶點是 F 蛋白，F(xiàn) 蛋白是 RSV 囊膜蛋白之一，在病毒 感染過程中發(fā)揮重要作用。葛蘭素史克( GSK) 成功開發(fā)融合前 F 蛋白亞單位疫苗( GSK3 003 891A)，目前在臨床 II 期階段，被認為是目前最有希望成功的融合前亞單位疫苗，目前 在臨床 II 期階段。MedImmune（阿斯利康子公司）研制由融合后 F 蛋白和化學合成的 TLR-4 受體激動劑組成的亞單位疫苗（MEDI-7510），目前正在進行 II 期臨床試驗，評估在老年 人群急性呼吸道患者中的安全性和免疫原性，以及在 RSV 流行季節(jié)的免疫反應和預防效果。呼吸道合胞病毒（RSV）研究進展最快的是 Novavax 公司，處于臨床 III 期，四大家 中 GSK 呼吸道合胞病毒研究目前處于臨床 II 期，輝瑞和賽諾菲處于臨床 I 期。 目前處于領先地位的是由Novavax公司研制的RSVF蛋白重組納米顆粒疫苗（ResVax）， 將由昆蟲細胞表達修飾后的 F 蛋白展示于納米微球表面，在成年人和健康的 1-3 歲兒童的 I 期臨床試驗發(fā)現(xiàn)其具有較好的兼容性，增加了抗 F 蛋白的 IgG 滴度，減少住院率; 在妊娠 晚期的健康孕婦和健康老年人中進行 II 期臨床試驗顯示其安全性和免疫原性優(yōu)異，具有較 高的耐受性，對病毒預防效果良好。但是，在妊娠晚期的健康孕婦中進行的 III 期臨床試驗， 未能達到將免疫力通過母體傳遞至嬰兒的預期效果，即未能使嬰兒在出生 3 個月內(nèi)達到預 防 RSV 下呼吸道感染(LRTI)的主要終點。但在次要終點達到了，一顯著降低了 RSV 相關 住院人數(shù)，二降低了嚴重的 RSV 低氧血癥，使得 ResVax 成為首個在 III 期臨床研究中表 現(xiàn)出有效性的 RSV 疫苗。雖然 ResVax 在孕婦中應用存在一定問題，但在老年人和兒童中 將有巨大的應用潛力。 ?。┙Y論：海外四大家現(xiàn)有疫苗產(chǎn)品集中格局比較難以打破 我們的結論是：目前海外四大家現(xiàn)有疫苗產(chǎn)品集中格局比較難以打破，因為進入者通過新技術擠進市場打破目前的競爭格局可能性很小。未來 5 年內(nèi)潛在的比較強勁的新進入者， 是 Novax 帶著新疫苗呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗進入市場?；冢?/section> 1、傳統(tǒng)傳染性疫苗發(fā)展進入成熟階段，改善性需求空間小，引進新技術動力小，加上目 前歐美政府沒有任何理由再去引入 me-too 類品種，導致新進入者進入難度大； 2、創(chuàng)新類品種 HPV 預防性疫苗改善空間有限，決定了現(xiàn)有默沙東獨大的海外競爭格局 被顛覆可能性小。 3、通用肺炎疫苗是肺炎疫苗發(fā)展方向，目前在研的廣譜性蛋白疫苗，技術難度較大，多 處于臨床 1/2 期階段，存在很大的不確定性。短期看不到相關產(chǎn)品上市，且基于肺炎結合疫苗 PCV 在降低侵襲性肺炎方面取得了顯著的成功，非 PCV 疫苗在預防 IPD 方面達到非劣效標準 的門檻非常高，預計未來 5-10 年還是多價結合肺炎為主，海外輝瑞獨大的格局難以改變。 4、目前現(xiàn)行的季節(jié)性流感疫苗升級方向是通用流感疫苗，但技術實現(xiàn)難度大，在臨床應 用還有很長的路要走。從在研進度來看，通用流感疫苗進展最快的是以色列的 BiondVax 公司 開發(fā)的 Multimeric-001，目前處在臨床三期，但人體獲得對流感病毒株的廣譜有效保護，還需 要更多臨床數(shù)據(jù)來驗證和支持，其余通用流感疫苗處在 I/II 期，但預計很難有新的臨床進展， 四大家中賽諾菲、輝瑞和葛蘭素克，目前處于臨床 I 期。據(jù)目前的情況來判斷，預計未來 5-10 年季節(jié)性流感疫苗為主，目前的流感疫苗格局難以打破。 5、新疫苗領域。呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗有可能成為下一個重磅品種：疾病負擔重， 市場潛力大，預計空間與肺炎結合疫苗相當。RSV 研究進展最快的是 Novavax，目前處于臨 床 3 期。四大疫苗巨頭中，GSK 呼吸道合胞病毒研究目前處于臨床 II 期，輝瑞和賽諾菲處于 臨床 I 期。Novavax 是潛在的比較強勁的新進入者，帶著新疫苗呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗 進入市場。 四、疫苗是門好生意？能否繼續(xù)保持高利潤率？ 我們認為疫苗是門好生意，長期保持穩(wěn)定的高利潤率，與創(chuàng)新藥企持平，且能繼續(xù)保持；需求穩(wěn)定增長，小兒產(chǎn)品的需求長期存在，增量來自于新興市場疫苗升級換代；海外歐美成熟市場“企業(yè)先發(fā)優(yōu)勢 政府推薦和采購增強優(yōu)勢”導致沒有 me-too 類疫苗，行業(yè)內(nèi)很容易產(chǎn)生護城河，規(guī)模經(jīng)濟明顯，競爭格局穩(wěn)定。從資本性支出的角度，維持現(xiàn)有的現(xiàn)金流基本上不需要投入，產(chǎn)品微創(chuàng)新（例如多聯(lián)多價式的創(chuàng)新），研發(fā)成本不高，為維持 住現(xiàn)有現(xiàn)金流和保持行業(yè)地位資本性支出不大，技術顛覆帶來的壓力小。 （一）利潤率高而且非常穩(wěn)定，高利潤率有望繼續(xù)保持 海外歐美成熟市場疫苗行業(yè)利潤率高，巨頭葛蘭素克 2013-2018 年疫苗板塊營業(yè)利潤 率基本處在 30%左右，賽諾菲 2006-2019 年疫苗板塊營業(yè)利潤率基本處在 30%左右，與海 外創(chuàng)新藥企平均 30%的利潤率相當。 疫苗業(yè)務毛利率 60%左右，低于其他制藥毛利率，主要是疫苗市場政府采購為主，壓低毛利率，以及行業(yè)研發(fā)投入高，生產(chǎn)過程復雜，質(zhì)量要求高。銷售費用和管理費用率較低，由于政府購買的疫苗份額高，以及政府推薦疫苗，市場推廣銷售費用少。例如：美國市場 ACIP 推薦的疫苗必須被國家免疫規(guī)劃項目和疫苗健康保險覆蓋，所以，一旦疫苗獲 得 ACIP，疫苗企業(yè)基本不需要做市場推廣和市場教育就可以迅速覆蓋到基本上美國所有 的消費者，研發(fā)費用率與創(chuàng)新藥企相當。 利潤率逐步提升：進入 2000 年后海外疫苗主流市場歐美市場對疫苗價格不再管制；經(jīng)歷 1960-2000 年疫苗企業(yè)大量退出，市場企業(yè)參與者已減少，少兒疫苗產(chǎn)品升級替代， 疫苗價格上升，利潤率提升；2000-2010 年創(chuàng)新疫苗 HPV 和 PCV 等上市，定價基于成本 效益和支付意愿定價，利潤率更高，隨著創(chuàng)新疫苗銷售占比提升，利潤率逐步提升。 為何近 15 年持續(xù)保持高利潤率，傳統(tǒng)小兒疫苗 2005 年前后完成升級換代后，改善空 間小，疫苗生命周期開始變長；“先發(fā)企業(yè)優(yōu)勢 ACIP 推薦增強優(yōu)勢”導致疫苗企業(yè)后來者 很難撼動甚至進入主流疫苗市場，競爭格局非常穩(wěn)定；加上 2000-2010 年創(chuàng)新疫苗 HPV 和 PCV 等升級換代屬于微創(chuàng)新過程（HPV 從 4 價升級到 9 價，PCV7 價到 13 價），研發(fā)成 本不會太高，財報表現(xiàn)為利潤率高且非常穩(wěn)定。 接下來高利潤率繼續(xù)保持。報告上一節(jié)，我們分析目前海外高集中程度格局很難打破，預計預計海外疫苗高利潤率繼續(xù)保持。傳統(tǒng)傳染性小兒疫苗發(fā)展進入成熟階段，改善需求空間小；創(chuàng)新類重磅品種 HPV 預防性疫苗改善空間有限，現(xiàn)有產(chǎn)品競爭格局被顛覆可能性 小，PCV 疫苗需求多價為主的方向 5-10 年都難看到變化，在位企業(yè)憑借積累的先發(fā)優(yōu)勢， 持續(xù)保持領先優(yōu)勢，目前的競爭格局很難被打破，預計海外疫苗高利潤率繼續(xù)保持。 ?。ǘ┬枨蠓€(wěn)定增長，競爭格局穩(wěn)定，技術顛覆可能性小 1、小兒傳統(tǒng)疫苗的需求長期存在以及新興市場疫苗升級換代，需求有望繼續(xù)增長。 小兒傳統(tǒng)疫苗接種需求的穩(wěn)定性非常強，DTaP\MMR\Hib\HepB 等等疫苗近 20 年保持高接種率，背后的原因為疫苗預防疾病保護率高，帶來了巨大的公共衛(wèi)生經(jīng)濟效益，政府 致力于保持高接種率。 接下來傳統(tǒng)小兒疫苗需求也不會消失：北美和西歐兒童常規(guī)免疫接種預防的疾病達到16 種，疫苗的普及使得麻疹、百日咳、白喉、脊髓灰質(zhì)炎、結核、破傷風等等疾病的發(fā)病 率和死亡率大大下降。通過接種疫苗，97%的人可以對病毒免疫。根據(jù)醫(yī)學上的群體免疫理論，只要絕大部分人接種疫苗后獲得免疫力，病毒的傳播途徑將會阻斷，沒有免疫力的個體也能夠確保安全。但由于病毒傳染性強和菌株進化等等因素，傳染類疾病在高接種率情況下，一旦停止接種，將出現(xiàn)發(fā)病率反彈，所以我們預計傳統(tǒng)小兒疫苗接種需求不會消 失，接種需求非常穩(wěn)定。 由 于 疫 苗 的 普 及 ，美 國 本 土 的 麻 疹 病 毒 曾 于 2000年左右基本滅絕 ，反疫苗言論和疫苗猶豫導致疫苗接種率有所下降，麻疹卷土重來 。據(jù) 美 國 疾 控 中 心 發(fā) 布 的 數(shù) 據(jù) 顯 示 ，截 至 2019年 4月，美國 20州共出現(xiàn)了 555例麻疹病例 。因為 反疫苗言論，英國 麻疹 疫苗接種率 一路下 降， 1998年英國只有 56個麻疹病例，而 2006年上半年就有近 500個病例 ，感染率增 20倍。到 2012年 ， 英格蘭、威爾士共確診麻疹 2016例。麻疹 病 毒的傳播能力 非常 強 ， 麻疹病毒可經(jīng)飛沫 傳 播或者直接接觸感染者的鼻炎分泌物傳播 ， 是傳染性最強的病毒之一 。 百日咳曾經(jīng)是嬰幼兒病死率最高的傳染性疾病 ，百 白 破聯(lián)合疫苗（ DTP ) 的大規(guī)模應用后 顯 著降低了百日咳發(fā)病率 ， 但迄今為止百日咳在疫苗可預防疾病中仍是發(fā)病率最高的一種疾病 。20世紀90年代以來，在西方發(fā)達國家陸續(xù)出現(xiàn)百日咳的集中暴發(fā)流行，發(fā)病人群中青少年和成人的比比例顯著升高，這種現(xiàn)象稱為百日咳重現(xiàn) 。百日咳 重現(xiàn)一方面可能源于百日咳菌 在疫苗的選擇性壓力下不斷地發(fā)生著進化 ，另一方面是 百日咳疫苗接種或自然感染后的抗體自然消退。 新興市場疫苗升級換代，需求繼續(xù)增長。與成熟市場相比，新興市場例如中國地區(qū)大多數(shù)常用疫苗仍是舊款疫苗，存在疫苗升級換代需求，例如多聯(lián)疫苗等對單苗替代，成人 疫苗的帶狀皰疹病毒和 HPV 疫苗等在新興市場的放量。 2、維持現(xiàn)有的現(xiàn)金流投入不大，產(chǎn)品微創(chuàng)新為主（例如多聯(lián)多價式的創(chuàng)新） 傳統(tǒng)小兒疫苗 2005 年前后完成升級換代后，接下來的改善空間小（無論是從保護率還是便利性角度），疫苗生命周期延長。創(chuàng)新類疫苗以微創(chuàng)新為主（例如多聯(lián)多價式的創(chuàng)新）， 研發(fā)成本并不高，即維持住現(xiàn)有現(xiàn)金流和保持行業(yè)地位資本性支出不大。 3、疫苗行業(yè)容易產(chǎn)生護城河，規(guī)模經(jīng)濟明顯，競爭格局穩(wěn)定。 海外歐美成熟市場“企業(yè)先發(fā)優(yōu)勢 政府推薦和采購增強優(yōu)勢”導致沒有 me-too 類疫苗，競爭格局穩(wěn)定。疫苗行業(yè)進入壁壘高（臨床研究費用高以及研發(fā)周期長），顛覆性創(chuàng)新少（技術更新周期較長），原有企業(yè)憑借先發(fā)優(yōu)勢產(chǎn)品迭代速度快，可以繼續(xù)保持領軍位置。政府推薦和采購的流程增強產(chǎn)品優(yōu)勢，導致沒有 me-too 類疫苗，競爭格局穩(wěn)定。2000-2020 年產(chǎn)品的更新?lián)Q代基本是在位者保持領先優(yōu)勢，除了帶狀皰疹（Zostavax 和 Shingrix）以外。 默沙東Zostavax先于GSK的 帶狀皰疹疫苗 S hingrix 上市， Zostavax 2006年上市，為 減毒病毒疫苗 ， S hingrix 為 2017 年 美國上市 ， 為 滅 活重組 亞單位佐劑疫苗 。兩種疫苗均覆蓋了50歲及以上人群。臨床數(shù)據(jù)表明， Shingrix在50歲及以上老年群體使感染帶狀皰疹的風險降低 97.2% ， Zostavax在 50-59歲老年群體中的有效率為 69.8% 。從安全角度看，由于 Shingrix中不含病毒 DNA ，接 種 Shingri后不會造成減毒毒株在人體中潛伏返祖現(xiàn)象，因此相比于Zostava更安全 ，且具有更高的預防率 。Zostavax上市后 并未有效降低美國地區(qū)帶狀皰疹發(fā)病率 ， Shingrix(GSK) 上市后由于免疫效果更好 ， 迅速擠占 了Zostavax的市場份額。 來源：民生證券
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