糖皮質(zhì)激素著實是一種讓醫(yī)生患者又愛又恨的藥物。滿月臉水牛背、類固醇性糖尿病、骨質(zhì)疏松等等副作用眾多，卻因為其強大的抗炎抗過敏抗休克抗毒素作用，在很多時候不得不用。
而腫瘤治療中，糖皮質(zhì)激素同樣是一種必不可少的藥物。無論是直接用來治療惡性淋巴瘤，還是緩解腫瘤造成的腦水腫，亦或處理放化療和免疫治療的副作用，都不能少了糖皮質(zhì)激素。另一方面，糖皮質(zhì)激素的使用，卻也會降低免疫治療的效果。
最近，糖皮質(zhì)激素又被發(fā)現(xiàn)可能會促進腫瘤轉(zhuǎn)移。瑞士巴塞爾大學的Milan Obradovi?和Mohamed Bentires-Alj等研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌進展過程中，糖皮質(zhì)激素的使用，會激活遠處轉(zhuǎn)移灶中的糖皮質(zhì)激素受體（ER），增加腫瘤定植，降低荷瘤小鼠存活率。相關(guān)研究發(fā)表在Nature上[1]。
這可能也是精神壓力導致癌癥惡化的原因。
腫瘤那么難治，很大一部分鍋要甩給腫瘤異質(zhì)性[2]。一個人身上，原發(fā)瘤和轉(zhuǎn)移瘤，甚至同一個腫瘤里的不同部位，腫瘤的性質(zhì)都有可能不同。特別是各種治療靶點的表達的變化，讓不同部分的腫瘤對治療的敏感性不同，在治療中很容易出現(xiàn)漏網(wǎng)之魚[3]。
除了影響治療外，腫瘤的另一大殺手锏——轉(zhuǎn)移，也跟異質(zhì)性有關(guān)[4]，尤其是那些在早期就轉(zhuǎn)移出來的轉(zhuǎn)移瘤，分家分得早，往往跟原發(fā)瘤差異巨大[5]。為了更深入地探究轉(zhuǎn)移瘤中的異質(zhì)性，Milan Obradovi?和Mohamed Bentires-Alj等展開了研究。
早期形成的轉(zhuǎn)移瘤往往跟原發(fā)瘤差異巨大
研究人員將腫瘤細胞植入小鼠的乳房中，一段時間后切除原發(fā)瘤，觀察轉(zhuǎn)移瘤的生長情況，并對肺、肝、脾和卵巢等不同器官中的轉(zhuǎn)移瘤，以及血液中的循環(huán)腫瘤細胞，進行了全轉(zhuǎn)錄組分析。
通過對不同部位的轉(zhuǎn)移瘤轉(zhuǎn)錄組的主成分分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些轉(zhuǎn)移到不同部位的癌細胞的轉(zhuǎn)錄組特征，跟它們所轉(zhuǎn)移的部位，有很高的相關(guān)性。相比原發(fā)瘤，這些轉(zhuǎn)移灶中的腫瘤細胞，在缺氧、各種代謝過程和mTOR信號相關(guān)的基因表達上，發(fā)生了很大的變化。
進一步對這些基因上游的轉(zhuǎn)錄因子進行分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些表達改變了的基因，很多都是由糖皮質(zhì)激素受體（GR）調(diào)控的，莫非腫瘤轉(zhuǎn)移還跟糖皮質(zhì)激素有關(guān)？
GR與糖皮質(zhì)激素結(jié)合后，進入細胞核，調(diào)控多種基因的表達
糖皮質(zhì)激素受體平時待在細胞質(zhì)中，與熱休克蛋白90（HSP90）結(jié)合在一起，不能與DNA作用。而看到了糖皮質(zhì)激素后，GR就拋棄了HSP90，與糖皮質(zhì)激素一起進入細胞核，調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄。
而在小鼠的肺轉(zhuǎn)移瘤中，GR恰恰是處于細胞核中，再次證明了轉(zhuǎn)移過程中GR的活化。
除此以外，這些長出來轉(zhuǎn)移瘤的小鼠的血液中，皮質(zhì)醇（一種糖皮質(zhì)激素）等應激激素，以及促進皮質(zhì)醇分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）水平，也比那些沒長出轉(zhuǎn)移瘤的小鼠高。而此前在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的研究，也曾發(fā)現(xiàn)過同樣的現(xiàn)象，血漿應激激素水平高于同齡健康人和腫瘤未轉(zhuǎn)移的患者[6]。
出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的小鼠，皮質(zhì)醇和ACTH水平高于腫瘤沒轉(zhuǎn)移的小鼠，皮質(zhì)酮差異不明顯
為進一步研究糖皮質(zhì)激素對腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，研究人員向小鼠體內(nèi)注射了經(jīng)糖皮質(zhì)激素預先處理過的癌細胞。結(jié)果顯示，地塞米松的預處理顯著促進了癌細胞在肺中的定植。但如果敲除掉癌細胞中的GR，或者經(jīng)過GR拮抗劑米非司酮處理，糖皮質(zhì)激素的這一促進定植作用就消失了。
考慮到腫瘤治療中，糖皮質(zhì)激素類藥物的廣泛應用，研究人員測試了其對腫瘤化療的影響。在小鼠乳腺癌模型中，接受地塞米松+紫杉醇治療的小鼠，相比那些只使用紫杉醇的小鼠，腫瘤負荷增加了，總生存期減少了。
地塞米松讓紫杉醇化療效果變差
在小鼠中，相比普通的腫瘤，GR的敲除沒有對原發(fā)瘤的生長產(chǎn)生什么影響，只是減少了腫瘤轉(zhuǎn)移。那些接種敲除了GR的腫瘤細胞的小鼠血液和肺中，循環(huán)腫瘤細胞比接種普通腫瘤的小鼠更多，但這些沒了GR的循環(huán)腫瘤細胞卻很難在組織中扎根，形成轉(zhuǎn)移瘤，手術(shù)切除原發(fā)瘤后的生存期反倒更長。
進一步研究發(fā)現(xiàn)，GR的激活增加了WNT5A的表達，從而激活了激酶ROR1，促進了乳腺癌的轉(zhuǎn)移。而敲除了ROR1后，糖皮質(zhì)激素的促轉(zhuǎn)移作用也消失了。
以糖皮質(zhì)激素為代表的應激激素，在焦慮、應激等等情況下，分泌都會增加[7]，或許這也是精神壓力導致癌癥惡化的原因。
論文通訊作者Mohamed Bentires-Alj也表示：“這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了壓力管理對患者的重要性。適度的運動和放松技術(shù)已被證明與提高患者的生活質(zhì)量和更高的生存率有關(guān)。”
而對于臨床治療，或許在使用糖皮質(zhì)激素對抗治療副作用時，需要更慎重一些。不過很多時候，糖皮質(zhì)激素類藥物又是不得不用，真是讓人頭疼?；蛟S聯(lián)合使用ROR1抑制劑就可以在不得不用糖皮質(zhì)激素時，避免其促進腫瘤轉(zhuǎn)移的副作用。
編輯神叨叨
糖皮質(zhì)激素真是讓人又愛又恨！
目前ROR1抑制劑KAN0439834正在研究中，還沒有進入臨床試驗階段。它到底能不能阻止糖皮質(zhì)激素的促腫瘤轉(zhuǎn)移作用，還有待進一步的研究給出答案。
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參考文獻：
1. OBRADOVI? M M S, HAMELIN B, MANEVSKI N, et al. Glucocorticoids promote breast cancer metastasis[J]. Nature, 2019.
2. Almendro V, Marusyk A, Polyak K. Cellular heterogeneity and molecular evolution in cancer[J]. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease, 2013, 8: 277-302.
3. Lindstrom L S, Karlsson E, Wilking U M, et al. Clinically used breast cancer markers such as estrogen receptor, progesterone receptor, and human epidermal growth factor receptor 2 are unstable throughout tumor progression[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(21): 2601-2608.
4. Vanharanta S, Massagué J. Origins of metastatic traits[J]. Cancer cell, 2013, 24(4): 410-421.
5. Caswell D R, Swanton C. The role of tumour heterogeneity and clonal cooperativity in metastasis, immune evasion and clinical outcome[J]. BMC medicine, 2017, 15(1): 133.
6. Van Der Pompe G, Antoni M H, Heijnen C J. Elevated basal cortisol levels and attenuated ACTH and cortisol responses to a behavioral challenge in women with metastatic breast cancer[J]. Psychoneuroendocrinology, 1996, 21(4): 361-374.
7. de Quervain D, Schwabe L, Roozendaal B. Stress, glucocorticoids and memory: implications for treating fear-related disorders[J]. Nature Reviews Neuroscience, 2017, 18(1): 7.
本文作者 | 孔劭凡
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