今年早些時(shí)候，哈佛醫(yī)學(xué)院的Steve McCarroll教授宣布他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)叫做C4的基因在很大程度上會(huì)影響我們是否會(huì)得精神分裂癥。在這之前，C4一直被當(dāng)做一個(gè)免疫系統(tǒng)的基因，但現(xiàn)在來(lái)看，它顯然也影響我們的大腦。為了弄明白為什么一個(gè)免疫系統(tǒng)的基因會(huì)與精神分裂癥有關(guān)系，McCarroll教授需要知道到底大腦中哪個(gè)細(xì)胞里的C4基因處于激活狀態(tài)。
但是這件事說(shuō)起來(lái)容易做起來(lái)難?！笡](méi)有任何可供參考的資料」，McCarroll教授說(shuō)。因此，他的團(tuán)隊(duì)必須要研究超過(guò)700份的大腦切片，并且要把這些切片用不同顏色的抗體進(jìn)行染色，以此來(lái)定位C4的位置?！竼?wèn)題是，我們用的切片的質(zhì)量不一樣，而且這些染色用的抗體質(zhì)量也不一樣，所以我們差不多花了一年的時(shí)間才得到比較滿意的答案。所以說(shuō)這個(gè)過(guò)程非常艱難」 McCarroll教授說(shuō)。
生物學(xué)上，McCarroll教授遇到是個(gè)共性問(wèn)題。遺傳學(xué)家致力于研究人體內(nèi)基因和疾病之間的關(guān)系，但基因并不是在真空中活動(dòng)，它們?cè)谌梭w細(xì)胞內(nèi)生存。人體內(nèi)有超過(guò)40萬(wàn)億細(xì)胞，你需要知道到底是哪些細(xì)胞的哪些基因處于激活狀態(tài)，這些細(xì)胞在哪里，它們正常情況下是什么樣，為什么會(huì)發(fā)生病變？絕大多數(shù)時(shí)候，如果沒(méi)有像McCarroll教授這樣刻苦鉆研的精神，我們對(duì)此將一無(wú)所知。
但如果不對(duì)這個(gè)問(wèn)題「打破砂鍋問(wèn)到底」，很多醫(yī)學(xué)上被炒得非?；馃岬母拍疃际恰缚罩袠情w」。比如說(shuō)，科學(xué)家們想要利用干細(xì)胞培養(yǎng)人體組織，但是我們?cè)趺茨苋斯ぶ圃斐鲆粋€(gè)連我們自己都沒(méi)完全搞明白它究竟是什么組成的東西？我們想要利用CRISPR這樣的基因編輯技術(shù)來(lái)治療一些基因變異引起的疾病，但不了解人體細(xì)胞，我們?cè)趺粗涝谀男┘?xì)胞里編輯這些基因？
「細(xì)胞是我們?nèi)梭w最基礎(chǔ)的單位，而基因作用于細(xì)胞上。簡(jiǎn)單地說(shuō)，如果我們不了解我們的細(xì)胞，那么我們將不了解我們自己，」 Aviv Regev，她是博德研究所的核心成員之一，也是本次項(xiàng)目的發(fā)起者之一。
「人體內(nèi)的細(xì)胞有多少種類？」這是一個(gè)非?；A(chǔ)的問(wèn)題。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院給出了一個(gè)答案：200種，包括像神經(jīng)元細(xì)胞、心臟細(xì)胞、肌肉細(xì)胞等幾大類。然而，如果你去問(wèn)一個(gè)免疫學(xué)家，他會(huì)告訴你光免疫細(xì)胞就至少有200種；如果你去問(wèn)一個(gè)專門研究T細(xì)胞的免疫學(xué)家，他會(huì)告訴你光T細(xì)胞就至少有200種。
Regev說(shuō)她自己光講人體細(xì)胞種類就要花15分鐘，并且一個(gè)細(xì)胞的種類可以不斷地往下劃分，亞型下面還有亞型，僅視網(wǎng)膜組織就至少包括100種不同種類的神經(jīng)元。更棘手地是，有些種類的細(xì)胞會(huì)在一定條件下轉(zhuǎn)化為其他種類的細(xì)胞，并且每個(gè)亞型的細(xì)胞會(huì)根據(jù)不同環(huán)境呈現(xiàn)出不同的狀態(tài)?！杆械囊磺?，種類、狀態(tài)、位置、轉(zhuǎn)換……你都得知道」，Regev說(shuō)。然而，對(duì)此她并不慌張，因?yàn)樗呀?jīng)有了一個(gè)比較清晰的計(jì)劃，那就是「人類細(xì)胞圖譜計(jì)劃」 （The Human Cell Atlas）。
在過(guò)去的幾年里，Regev慢慢地為「人類細(xì)胞圖譜計(jì)劃」奠定了基礎(chǔ)--為人體多變的細(xì)胞畫一幅完整的肖像。這份圖譜將會(huì)列出細(xì)胞的每一個(gè)亞型，它們是如何隨著時(shí)間的推移而改變，它們?cè)谀睦镎业降?，受哪個(gè)基因組影響。就像人類基因組計(jì)劃一樣，人類細(xì)胞圖譜計(jì)劃將會(huì)成為生物學(xué)家一個(gè)最基礎(chǔ)的工具。在未來(lái)，生物學(xué)家一天要用到這個(gè)圖譜好幾次，無(wú)需考慮，隨手可及。這份圖譜將是綜合的、全面的，即為人體細(xì)胞繪制一份「谷歌地圖」。
這個(gè)計(jì)劃非常具有野心，在五年前，可是想都不敢想的一件事。2016年，感謝技術(shù)的進(jìn)步，Regev和其他科學(xué)家認(rèn)為繪制細(xì)胞地圖的時(shí)機(jī)成熟了?！钙鋵?shí)我一直就有這個(gè)想法」，來(lái)自英國(guó)桑格研究院的Sarah Teichmann說(shuō)，「四年前，我和別人討論過(guò)這件事，但那時(shí)候聽(tīng)起來(lái)很瘋狂。雖然現(xiàn)在聽(tīng)起來(lái)依舊瘋狂，但可行。人們?cè)敢庹J(rèn)真地考慮這件事情?！?/p>
推動(dòng)一個(gè)瘋狂設(shè)想成為現(xiàn)實(shí)，這要很大程度上感謝Regev堅(jiān)持不懈的努力。自從2014年，她就一直在為「人類細(xì)胞圖譜計(jì)劃」奔走。她是一名廣受尊重的女性，熱情、充滿活力和智慧?！杆俏乙?jiàn)過(guò)最聰明的人之一，也是最熱情、最敏銳，最具有同情心的人」，哥倫比亞大學(xué)的Dana Pe'er對(duì)Regev高度評(píng)價(jià)。
許多科學(xué)靈感來(lái)自偶然發(fā)現(xiàn)，Regev萌生出想要建立人類細(xì)胞圖譜的計(jì)劃也源自一次實(shí)驗(yàn)中的小小驚喜。
科學(xué)家研究細(xì)胞的時(shí)候，他們通常研究大量的同一類的細(xì)胞，然后得出一個(gè)關(guān)于這類細(xì)胞的「平均畫像」，這個(gè)方法雖然簡(jiǎn)單可行但忽略同一類細(xì)胞內(nèi)部的多樣性。為了揭開細(xì)胞多樣性的面紗，Regev和其他科研人員開發(fā)了一套計(jì)算機(jī)軟件和硬件來(lái)研究單個(gè)細(xì)胞。2012年，她利用開發(fā)的工具研究樹狀突細(xì)胞，分離出18個(gè)單個(gè)細(xì)胞，并且為詳細(xì)地列出這18個(gè)細(xì)胞到底受哪些基因影響。
「我們當(dāng)時(shí)震驚了」，Regev說(shuō)。結(jié)果顯示18個(gè)樹狀突細(xì)胞中有3個(gè)受完全不同的基因組控制。因此，Regev猜測(cè)即使同一種細(xì)胞的內(nèi)部也包含著兩種相互區(qū)別的細(xì)胞，「這就像我們以為同一座城市里所有人都穿綠色的襯衫，但事實(shí)上有的人穿藍(lán)色，有的人穿黃色?！?/p>
之后，她又重復(fù)了這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，研究了超過(guò)1700個(gè)樹狀突細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了更多不同的細(xì)胞。作為免疫細(xì)胞，樹狀突細(xì)胞是「守門人」：它們「揪出」可能會(huì)造成感染的分子，并且把這些可疑的分子展現(xiàn)給免疫系統(tǒng)的其他白細(xì)胞。但是面對(duì)同樣的分子，這些樹狀突細(xì)胞受不同的基因控制，有些樹狀突細(xì)胞反應(yīng)非?？欤缓笏鼈儠?huì)「鼓勵(lì)」那些反應(yīng)比較慢、比較「冷漠」的樹狀突細(xì)胞來(lái)應(yīng)對(duì)「可疑」的分子。
這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)揭示出長(zhǎng)期以來(lái)科學(xué)家們忽略的事情。「一直以來(lái)，我們進(jìn)行研究的時(shí)候，我們會(huì)在培養(yǎng)皿培養(yǎng)數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的細(xì)胞，然后把這些全部的細(xì)胞看成『一個(gè)』」，Regev說(shuō)，「我們不得不采取平均測(cè)量。我們知道這不對(duì)，但是你不得不這么做?！?/p>
但隨著技術(shù)在提高，成本在降低，科學(xué)家可以不再這么做了。2012年，Regev僅僅分析18個(gè)樹突狀細(xì)胞就花了數(shù)千美元。但是在2013年，技術(shù)上的發(fā)展讓她把價(jià)格降到了十美元一個(gè)細(xì)胞。
在降低成本上，McCarroll教授做得更好。他和他的團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一個(gè)叫做DropSeq的技術(shù)。通過(guò)構(gòu)建一個(gè)非常狹窄、僅能讓單細(xì)胞通過(guò)的管道，可以把單個(gè)細(xì)胞「囚禁」在一滴油里面（每個(gè)「油籠」大小為一毫升的百萬(wàn)分之一），這樣就可以對(duì)單個(gè)細(xì)胞進(jìn)行基因測(cè)序，通過(guò)對(duì)比DNA和RNA，就發(fā)現(xiàn)哪些細(xì)胞內(nèi)的基因組處于激活狀態(tài)。
利用DropSeq技術(shù)，Regev 和 McCarroll可以同時(shí)研究成百上千的單細(xì)胞，每個(gè)單細(xì)胞為6美分。通過(guò)這種方法，他們可以以廉價(jià)的方式描繪人類細(xì)胞圖譜?！窻egev利用最先進(jìn)的技術(shù)來(lái)推動(dòng)這項(xiàng)原本『不可完成的任務(wù)』成為現(xiàn)實(shí)，她在非常短的時(shí)間做出了巨大的進(jìn)步」， Pe' er說(shuō)，「我沒(méi)想過(guò)進(jìn)度會(huì)這么快?！?/p>
人類細(xì)胞圖譜不僅僅是一個(gè)學(xué)術(shù)上的編目工作，它將成為生物醫(yī)學(xué)發(fā)展的關(guān)鍵一步。當(dāng)遺傳學(xué)家確定是哪些基因?qū)е录膊『螅麄兿Ｍ涝谀男┘?xì)胞這些基因處于「激活」?fàn)顟B(tài)。當(dāng)免疫學(xué)家基于腫瘤表面的分子標(biāo)志物識(shí)別出癌細(xì)胞，并通過(guò)基因編輯技術(shù)來(lái)攻擊癌細(xì)胞時(shí)，他們最好知道體內(nèi)是否還有別的健康細(xì)胞含有同樣的分子標(biāo)志物。并且，當(dāng)組織學(xué)家想要在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)新器官，那么他們最好知道他們培養(yǎng)的器官是否和原器官相匹配？
人類細(xì)胞圖譜計(jì)劃不會(huì)告訴我們關(guān)于人體的一切，就像人類基因組計(jì)劃沒(méi)有告訴我們關(guān)于基因組的一切。但是它應(yīng)該提供一個(gè)基礎(chǔ)性的資源--能夠?yàn)闊o(wú)數(shù)的實(shí)驗(yàn)提供支持，并且讓這些實(shí)驗(yàn)更加簡(jiǎn)單一點(diǎn)。
并且，它可以幫助科學(xué)家更好地利用已經(jīng)完成的研究。研究者已經(jīng)對(duì)無(wú)數(shù)的組織樣本進(jìn)行DNA測(cè)序，這些樣本來(lái)自癌癥患者或者患有其他疾病的人。Regev可以通過(guò)看測(cè)序結(jié)果，利用計(jì)算機(jī)技術(shù)，可以反向?qū)ふ业降资悄男┘?xì)胞里基因處于激活狀態(tài)。她說(shuō)：「這背后隱藏著非常多我們還不知道的事情?！惯@可以幫助腫瘤學(xué)家更好地對(duì)腫瘤進(jìn)行分類，進(jìn)行更為精準(zhǔn)的治療。這些利用現(xiàn)有的樣本就可以完成?！笇?shí)驗(yàn)樣本來(lái)自患者，我們擁有樣本，就應(yīng)該盡可能地讓納稅人知道更多的信息?！?/p>
先不說(shuō)技術(shù)問(wèn)題，懷疑者認(rèn)為繪制人類細(xì)胞圖譜是一件不可能完成的任務(wù)。相比人類基因組計(jì)劃有一個(gè)明顯的終點(diǎn)，那就是繪制一個(gè)比較完整的基因組圖譜。但是繪制人類細(xì)胞圖譜就好像跟九頭蛇戰(zhàn)斗--繪制完一個(gè)亞型又有更多的亞型。但是Regev不這么想?！该總€(gè)細(xì)胞是否跟雪花一樣都有自己獨(dú)一無(wú)二的結(jié)構(gòu)？我不這么認(rèn)為，它們有穩(wěn)定的類別?！?/p>
這個(gè)任務(wù)非常龐大，但并不是無(wú)限和不可逾越的。打個(gè)比方：我們現(xiàn)在對(duì)細(xì)胞的了解就像一張非常模糊的世界地圖，上面只有陸地和海洋的輪廓。人類細(xì)胞圖譜將會(huì)提供更詳細(xì)的內(nèi)容，它將會(huì)描繪出高山與河流的位置，單塊巖石或者小溪并不在詳細(xì)繪制的范圍內(nèi)。
Regev不是一個(gè)人在戰(zhàn)斗。目前有許多科學(xué)家也在進(jìn)行類似的研究，規(guī)模較小的地圖已經(jīng)正在繪制。人腦地圖計(jì)劃（The BRAIN Initiative）是奧巴馬政府推出研究人類大腦的計(jì)劃，第一個(gè)目標(biāo)就是要搞清楚腦細(xì)胞的種類?！赣行╉?xiàng)目已經(jīng)幫我們找到了突破口」，來(lái)自國(guó)家生物醫(yī)學(xué)成像與生物工程研究所的Richard Conroy說(shuō)，「現(xiàn)在我們需要做的就是要把這些碎片拼成一個(gè)完整的地圖?！?/p>
本月在倫敦召開的會(huì)議就是第一步。對(duì)人類細(xì)胞圖譜計(jì)劃感興趣的研究者匯聚一堂，他們開始討論計(jì)劃的目標(biāo)和細(xì)節(jié)。應(yīng)該先從哪個(gè)器官開始？應(yīng)該使用哪些技術(shù)？研究者們談到了可以用到技術(shù)和戰(zhàn)略，并且分享了關(guān)于可能遇到的障礙的意見(jiàn)。最重要的是，參加的科學(xué)家通過(guò)這個(gè)會(huì)議開始互相了解，這正是Regev想要達(dá)到的目的。
人類細(xì)胞圖譜計(jì)劃試圖創(chuàng)造一個(gè)超越項(xiàng)目本身「讓科學(xué)家們彼此交流合作」的平臺(tái)，威康信托基金會(huì)桑格研究所Mike Stratton說(shuō)，本次會(huì)議就是由他組織的?！冈谶@個(gè)項(xiàng)目中，許多參與的年輕科學(xué)家終生的科學(xué)觀點(diǎn)將被塑造，我們今天所做的將會(huì)為人類生物創(chuàng)造出一個(gè)新領(lǐng)域，這將是一個(gè)非常鼓舞人的目標(biāo)?！?/p>
「一開始人們說(shuō)這是不可能的」 Teichmann說(shuō)，「后來(lái)，他們說(shuō)看到了未來(lái)」。
（來(lái)源：奇點(diǎn)網(wǎng) 2016-10-21）
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