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景杰編者按：

表觀遺傳學(xué)的早期研究集中在發(fā)育生物學(xué)，但是越來越多的研究表明其對(duì)受環(huán)境影響下表型的可塑性中起著重要作用，在常見疾病易感性以及疾病進(jìn)程中扮演重要意義。近期，腫瘤表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域著名學(xué)者，約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院教授Andrew Feinberg，在著名學(xué)術(shù)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》NEJM上發(fā)表綜述，回顧并展望了在后基因組時(shí)代，表觀遺傳學(xué)在人類常見疾病的診療、防治中起到的關(guān)鍵作用。

一、細(xì)胞內(nèi)的表觀遺傳信息

表觀遺傳信息可簡(jiǎn)單描述為三類：第一類是DNA中胞嘧啶的甲基化修飾，和基因的沉默相關(guān)；第二類是DNA纏繞的組蛋白上發(fā)生的十余種蛋白質(zhì)翻譯后修飾（PTM），如乙?；谆?，丙酰化，巴豆?；?，琥珀?；?span>2-羥基異丁?；?，超過400個(gè)修飾位點(diǎn)。這些修飾通過招募轉(zhuǎn)錄因子或reader蛋白來調(diào)控基因的表達(dá)；第三類是高度有序的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，將染色體condense成長(zhǎng)度為數(shù)十個(gè)區(qū)域，允許基因組上相隔很遠(yuǎn)的區(qū)域相互作用。

圖一，細(xì)胞內(nèi)的表觀遺傳信息

圖一中，Brown Dots代表DNA甲基化；Green dots/Red dots代表組蛋白翻譯后修飾，其中Green dots表示激活基因表達(dá)，Red dots表示抑制基因表達(dá)；高度有序的染色質(zhì)指靠近核膜的nucleosomal compaction/異染色質(zhì)和nucleosomal accessibility。右圖中癌細(xì)胞內(nèi)，原本基因表達(dá)受抑制的異染色質(zhì)的區(qū)域逐漸成為基因表達(dá)活躍的常染色質(zhì)區(qū)域，導(dǎo)致基因表達(dá)調(diào)控紊亂。

二、環(huán)境對(duì)表觀遺傳信息的調(diào)節(jié)

流行病學(xué)研究很早就指出飲食可能改變跨世代的遺傳表達(dá)程序，進(jìn)而促進(jìn)癌癥等疾病的發(fā)生。對(duì)環(huán)境與表觀遺傳信息的研究，將有助于癌癥等疾病的預(yù)防與緩解。

對(duì)二戰(zhàn)期間荷蘭的“饑餓冬天”和中國(guó)上世紀(jì)的大規(guī)模饑荒的研究表明，妊娠前3個(gè)月的胎兒階段經(jīng)歷過饑荒與成年后出現(xiàn)精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)上升相關(guān)，這樣的成年人其精神分裂癥的發(fā)病率是胎兒期未經(jīng)歷過饑荒的成年人的兩倍。關(guān)于飲食的跨代表觀遺傳效應(yīng)的小鼠實(shí)驗(yàn)中，小鼠在控制毛色viable yellow與體重的基因 Agouti上攜帶一個(gè)插入突變，這些表型受到飲食中甲硫氨酸的調(diào)控（DNA甲基化的前體）。當(dāng)妊娠的母鼠攝入富含甲硫氨酸的飲食后，Avy即不同程度地沉默，結(jié)果幼鼠中出現(xiàn)由褐色/瘦小到黃色/肥胖不等的表型。人類膳食如果缺乏必須的甲基供體，如甲硫氨酸和葉酸，也將會(huì)促進(jìn)肝癌和結(jié)腸癌的發(fā)生。

三、癌癥是表觀遺傳疾病的范式

自上世紀(jì)80年代以來，人們就知道很多癌癥和DNA的甲基化異常相關(guān)。 Beckwith-Wiedemann綜合癥是一種過度生長(zhǎng)的疾病，可導(dǎo)致腎臟腎母細(xì)胞瘤。和普通人相比，該類患者患癌風(fēng)險(xiǎn)增加近千倍，這和IGF-2基因（Insulin-like Growth Factor 2）imprinting丟失相關(guān)，導(dǎo)致IGF-2蛋白含量加倍。

作者高屋建瓴地指出，各類癌癥之間的相似性要高于差異性。癌癥通常擁有不穩(wěn)定的表觀基因組，這通常不是基因突變導(dǎo)致的，而多是由衰老、損失導(dǎo)致表觀遺傳變化為起點(diǎn)。表觀基因組的不穩(wěn)定導(dǎo)致表觀遺傳的不穩(wěn)定、原來分區(qū)明確的染色質(zhì)區(qū)域界限不再、基因表達(dá)紊亂，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性。更重要的是目前沒有找到和癌癥相關(guān)的Driving Mutations，但是已經(jīng)找到和Metastasis相關(guān)的表觀遺傳信息的變化。

四、表觀遺傳變化

表觀遺傳變化分為三類：epigenetic modifiers，epigenetic mediators和epigenetic modulators。

Epigenetic Modifiers通過影響DNA甲基化，組蛋白翻譯后修飾和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)有序性來影響表觀遺傳。癌癥中的一些突變基因多屬于epigenetic modifiers，如肺癌中的SMARC，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的IDH，TET去甲基化酶等。

Epigenetic mediators是Modifiers的靶點(diǎn)，常見例子有IGF-2和細(xì)胞全能性相關(guān)的因子如NANOG，OCT4和SOX2等，這些因子要么單獨(dú)其作用，要么和一些信號(hào)因子如WNT，在乳腺癌，皮膚癌，肺癌，結(jié)腸癌中常見。

Epigenetic modulators可以通過影響mediators的活性或亞細(xì)胞定位來發(fā)揮調(diào)控作用，作為橋梁來銜接環(huán)境和表觀基因組，其功能失調(diào)可以導(dǎo)致對(duì)癌癥的易感性并加速癌癥發(fā)展。NF-kB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)就是這樣一個(gè)例子，該因子激活I(lǐng)F-6和STAT3，導(dǎo)致乳腺上皮的轉(zhuǎn)化，STAT3進(jìn)而結(jié)合到靶基因的enhancers而激活OCT4、NANOG和SOX2的表達(dá)。

五、表觀遺傳學(xué)的臨床前景

表觀遺傳改變作為常見疾病甚至癌癥的重要致病因素之一，由于其變化常出現(xiàn)在疾病的早期，并且隨著疾病進(jìn)程或者治療的深入都會(huì)動(dòng)態(tài)發(fā)生對(duì)應(yīng)的改變。這使得表觀遺傳修飾，尤其是新興的組蛋白蛋白質(zhì)的翻譯后修飾成為一個(gè)非常理想的疾病診斷、療效評(píng)估的分子標(biāo)志物。尋找這些和疾病的臨床預(yù)防、診斷、治療相關(guān)的表觀遺傳分子標(biāo)志物，及藥物潛在作用靶點(diǎn)等都有著非常重要的意義。

參考文獻(xiàn)：

Andrew P. Feinberg. (2018),The Key Role of Epigenetics in Human Disease Prevention and Mitigation, NEJM.

表觀遺傳學(xué)引申閱讀

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