關(guān)于EGFR的突變，想必各位都不陌生了：exon19缺失，exon21的L858R是最為常見的突變類型，比例將近60%，另外還有S768I，G719X，L861Q等等，T790M就更不用說了，但深究起來，上述突變中的數(shù)字和字母都代表什么？exon19缺失的是哪部分？這些對指導治療又有怎樣的意義？不知道？那就繼續(xù)讀下去，另外，請準備好護膝。
我們先來了解一下數(shù)字和字母的含義。
大家都清楚，在遺傳學中有一條著名中心法則
法則的前半部分我們暫時忽略，EGFR作為受體，也是一種蛋白質(zhì)，就是由信使RNA（mRNA）所攜帶的信息“翻譯”而來的。所謂翻譯，就是由信使RNA（mRNA）合成蛋白質(zhì)的過程。這里，我們要先插入介紹密碼子的概念，因為密碼子就是讀取mRNA信息的工具。
在真核生物中，構(gòu)成RNA的堿基共有4種：A（腺嘌呤），U（尿嘧啶），C（胞嘧啶），G（鳥嘌呤），大部分情況下，其中3種堿基就可以決定一種氨基酸，所以我們把三個堿基一組的排列，稱為密碼子。一般是從AUG開始，或是下游的起始處以甲硫氨酸密碼子開始。一旦啟動，只要mRNA上的密碼子能與tRNA上的反密碼子配對，即可按照mRNA上的密碼序列加入氨基酸。當一個個氨基酸串連成勝肽鏈后，就會開始折疊成正確的構(gòu)形。這個折疊比較復雜，再次不再贅述，總之，直到原先的多勝肽鏈從核糖體釋出，才形成成熟的蛋白質(zhì)，EGFR就是這么來的。
按照這個原理，堿基組成密碼子的類型應(yīng)該有4*4*4=64種，能夠合成的氨基酸也應(yīng)該是同樣數(shù)目，而我們知道，人體只有20種氨基酸。為什么？因為有些密碼子只能作為啟動符，而有些密碼子則作為終止符，并不能合成氨基酸，而有些密碼子，雖然堿基的序列不同，但合成的氨基酸是同一個。比如：合成蘇氨酸（Thr）的密碼子就有ACA，ACG，ACU，ACC四個，可見，第三位的堿基對合成蘇氨酸并不受影響。
為了方便記憶，人們將20種氨基酸用20個不同的英文字母代替，同時為了湊集字母表，又將啟動密碼和終止密碼用字母代替，制成了密碼子表。比如，M代表甲硫氨酸，V代表纈氨酸，而UAA，UAG和UGA作為終止或無效編碼，不能對應(yīng)生成氨基酸，可將其看作“空格”。當一段mRNA上的堿基如下排列：
AUGUAAAUUUAACUGCCAGUCGAAUAAUUAUGA
你會想到什么？似乎沒意義。我們稍作調(diào)整：
AUG UAA AUU UAA CUG CCA GUC GAA UAA UUA UGA
OK，看看對應(yīng)的氨基酸
AUG需要后面的UAA作為輔助，啟動整個編碼程序，AUU對應(yīng)異亮氨酸（Ile/I），UAA代表空格，CUG對應(yīng)亮氨酸（Leu/L），以此類推，最后我們能得到的信息就是：
（start）I- LOVE- U
如果你愿意，可以把它寫在情書里, 但結(jié)果你要自己負責。
如上圖，打個比方來說，大家可以把圖中標有1-28的mRNA想象成一趟旅游專列，那么18-21號車廂運載的乘客都來自同一個旅游團，叫做EGFR。每個乘客都有自己的編號，對應(yīng)自己的座位。和我們常見的火車略有不同的是：每個乘客的需要三張車票才能確定自己的座位，而車票的種類只有四種：A-U-C-G。車票雖然采用實名制，但幸運的是，這個旅游團重名的乘客很多，總共才有20個名字，但編號則從688號開始，一直到875，總共187名乘客。
整個EGFR的蛋白是由18-24外顯子編碼的，其中，18-21號外顯子編碼了ATP結(jié)合域。外顯子（車廂），就是我們通常所說的基因序列，是連續(xù)的密碼子（座位），可編碼相應(yīng)的氨基酸（乘客）。而719，790，861就是座位的序號， T790M的含義就是就是第790位的乘客由蘇氨酸（T）變成了甲硫氨酸（M）； 19del可理解為第19號車廂的部分座椅被拆除了，所以無法搭載乘客，；20ins 則可看作是在20號車廂中添加了部分座位，搭載了多余的乘客，其他同理。無論是缺失，還是插入，最終都會不同程度的影響整個EGFR旅行團的規(guī)模，從而影響了觀光的效果。好在我們可以根據(jù)不同的變化，給這些旅行團安排最合適的導游。這些導游就是我們的TKI，下圖就是基于目前已知數(shù)據(jù)下，1-3代EGFR-TKI對EGFR不同突變的治療策略，請收好，不謝。
最后，感謝王娜同學專業(yè)的幻燈制作，小V被思偲射中膝蓋的舊傷才剛好，勉強能夠站立行走，就又被王同學用板凳腿毫不講理的打折了，總而言之，不得不跪的節(jié)奏啊。
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