人體內(nèi)尿酸的排泄主要通過腎臟和腸道等排出體外，其中約有70%的尿酸是經(jīng)腎臟排泄的。而高尿酸血癥和痛風(fēng)患者中約有90%是尿酸排泄障礙。因此，痛風(fēng)患者使用促進(jìn)尿酸排泄的藥物降低尿酸是對癥的。
痛風(fēng)的降酸藥物雖然不多，但促進(jìn)尿酸排泄的藥物相對于抑制尿酸生成的藥物要多一些，作用的途徑也會不同，主要都是通過抑制近曲小管對尿酸的主動吸收而促進(jìn)尿酸排泄。接下來，我們將介紹幾種較受關(guān)注的促尿酸排泄藥物的現(xiàn)況。
1、苯溴馬隆
苯溴馬隆于1967開始用于痛風(fēng)降尿酸治療，是繼丙磺舒之后的第二個促進(jìn)尿酸排泄的藥物。苯溴馬隆具有較強(qiáng)的降酸作用，其作用機(jī)制為通過抑制腎小管對尿酸的重吸收，降低血尿酸濃度和組織中尿酸結(jié)晶的沉積，也可促進(jìn)尿酸結(jié)晶的重新溶解。和別嘌醇相比，苯溴馬隆的降酸作用更強(qiáng)。
但和別嘌醇不同的是，苯溴馬隆不能改善血管內(nèi)皮功能。因為苯溴馬隆只能增加尿酸的排泄，而沒有抑制黃嘌呤氧化酶的作用，故不能減少氧自由基的產(chǎn)生，減輕痛風(fēng)并發(fā)癥的發(fā)生。由于苯溴馬隆有潛在的肝毒性，現(xiàn)已從歐洲撤市，美國未被批準(zhǔn)上市。
苯溴馬隆口服后蛋白結(jié)合率很高，所以生物利用率較低，只有約50%。苯溴馬隆主要在肝臟代謝，通過肝細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)化。這可能也是其具有肝毒性的原因所在。健康成人服用單劑50mg，2~3小時后達(dá)到血藥峰濃度，口服3小時見效，8~12小時后達(dá)到最大效應(yīng)，半衰期為2~4小時。
2、RDEA-3170
RDEA-3170是第二代的URAT-1抑制劑。眾所周知，URAT-1是一個重要的腎臟尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白，主要參與尿酸在腎臟近端腎小管的重吸收。苯溴馬隆算是第一代的URAT-1抑制劑，而RDEA-3170能選擇性地抑制尿酸重吸收，對URAT-1有更強(qiáng)的抑制性，目前該藥已進(jìn)入2期臨床研究。
因為是選擇性地抑制URAT-1，所以RDEA-3170對近端腎小管的其他機(jī)制影響更小。在動物試驗中，它們以原形從尿中大量排出，可完全抑制URAT-1，這提示在臨床上，它可能會是治療痛風(fēng)的強(qiáng)大促進(jìn)尿酸排泄藥物。臨床研究顯示，RDEA-3170對URAT-1的抑制作用比苯溴馬隆強(qiáng)170多倍，40mg的RDEA-3170就能使健康志愿者血尿酸平均下降超過60%，并可持續(xù)36小時，且沒有明顯的肝毒性。
目前已有多項關(guān)于RDEA-3170的痛風(fēng)降酸臨床研究正在開展或即將開展，這些研究包括：評估RDEA-3170與別嘌醇的藥動學(xué)和藥效學(xué)的相互關(guān)系；評估RDEA-3170聯(lián)合非布司他的安全性和藥效學(xué)作用；評估RDEA-3170的最佳治療劑量；評估RDEA-3170的有效性和安全性。
3、URC-102
URC-102也是一種URAT-1抑制劑，為口服片劑。由韓國和日本的藥企聯(lián)合研發(fā)，這可能與東亞人種別嘌醇超敏反應(yīng)基因的高攜帶率有關(guān)。體內(nèi)體外研究顯示，URC-102的痛風(fēng)降酸作用強(qiáng)于苯溴馬隆，最大效應(yīng)分別為46%、23%。和苯溴馬隆相比，URC-102的暴發(fā)性肝炎風(fēng)險更低。
雖然URC-102也已進(jìn)入2期研究，但相關(guān)的痛風(fēng)臨床結(jié)果報道較少。主要是在韓國人群中進(jìn)行隨機(jī)的雙盲研究，評估URC-102的安全性，藥動學(xué)和藥效學(xué)。而隨著中韓關(guān)系的進(jìn)一步惡化，這種新藥的引入前景似乎不甚光明。
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