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每當碰到第二天有考試、匯報等重要事件時，晚上你是否會躺在床上輾轉(zhuǎn)反側(cè)、無法入睡呢？相信應該大家都有這樣的體驗吧。

然而科學家發(fā)現(xiàn)，在嚙齒類動物中，某些類型的壓力，如社會失敗壓力（SDS），卻可以促使其入睡更快、睡眠時間更長，且這種促進睡眠的作用或可起到抵抗壓力的作用[1, 2]。然而，SDS所致壓力是如何促進睡眠的，這其中的機制一直是個未解之謎。

近日，來自英國帝國理工學院的Nicholas P. Franks、William Wisden和喻曉，聯(lián)合中國西董海龍團隊，于《科學》雜志發(fā)表重磅文章，破解了SDS促進小鼠睡眠的機制[3]。

他們的研究發(fā)現(xiàn)，中腦腹側(cè)被蓋區(qū)γ-氨基丁酸-生長抑素能神經(jīng)元可感受小鼠受到的壓力刺激，進而通過下丘腦外側(cè)區(qū)，延長小鼠非快速眼動（NREM）和快速動眼（REM）睡眠，從而起到減緩小鼠焦慮，及抑制下丘腦室旁核分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（機體在應激狀態(tài)下會通過下丘腦-垂體-腎上腺軸分泌皮質(zhì)醇，在短期內(nèi)可提高機體應激能力，然而長期處于高皮質(zhì)醇狀態(tài)是有害的），使小鼠通過睡眠來恢復精神和身體功能。

這一研究成果為治療焦慮癥提供了新的策略。帝國理工學院的喻曉與西趙廣超主治醫(yī)師為論文的共同第一作者。

論文首頁截圖

研究人員首先構(gòu)建了小鼠SDS模型及多個不同的對照組：SDS組（將小鼠放入具有攻擊性常駐鼠的籠子里，受到常駐鼠的“霸凌”），對照組1（將小鼠放入具有攻擊性常駐鼠的籠子里，但用透明擋板將兩組小鼠分開），對照組2（將小鼠放入不具有攻擊性常駐鼠的籠子里），對照組3（車輪或跑步機上運動1小時），對照組4（將小鼠放入有新物體的陌生環(huán)境）。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于對照組小鼠，SDS組小鼠的NREM潛伏期縮短，NREM（主要恢復體力）和REM（主要恢復精力）睡眠時間均明顯增加（NREM和REM交替一次為一個睡眠周期，兩種時期循環(huán)往復，每晚通常有4-5個睡眠周期），表明SDS的確可以起到促進小鼠睡眠的作用。

SDS組小鼠相比于對照組小鼠NREM和REM睡眠時間均明顯增加

接著，研究人員研究了睡眠對SDS小鼠的影響，相比在SDS后有充足睡眠的小鼠，被輕度睡眠剝奪的SDS小鼠明顯更焦慮。對于睡眠充足的SDS小鼠，其升高的皮質(zhì)醇濃度在60分鐘內(nèi)即恢復到基線水平，而對于輕度睡眠剝奪SDS小鼠在相同時間點未出現(xiàn)皮質(zhì)醇濃度的降低。有趣的是，對于睡眠剝奪SDS小鼠，在使用皮質(zhì)醇合成抑制劑后，其焦慮狀態(tài)并未得到改善。

為了探索SDS促進睡眠的神經(jīng)機制，研究人員通過cFOS（該基因在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的基礎(chǔ)表達水平很低，但在應激狀態(tài)下可被快速轉(zhuǎn)錄表達）在全腦水平標記了在SDS后激活的神經(jīng)元，這其中就包括中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA），該區(qū)域被認為與應激反應有關(guān)[4]，且可調(diào)控睡眠與覺醒[5]。

通過進一步分析發(fā)現(xiàn)，在VTA中因SDS而激活的細胞（cFOS陽性），主要表達γ-氨基丁酸（GABA）能標志Vgat（60%）或GABA（57%），而相對較少的細胞表達谷氨酸能標志Vglut2（20%）或多巴胺能標志酪氨酸羥基酶（TH）（10%）。在隨后的研究中，研究人員將重點放在VTA^Vgat神經(jīng)元上，因為只有該類神經(jīng)元可誘導睡眠[5]。

SDS激活VTA中γ-氨基丁酸能神經(jīng)元

通過基于GCaMP6（鈣離子指示劑）的光纖記錄技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)歷SDS后，VTA^Vgat神經(jīng)元可持續(xù)激活約5小時，與SDS后延長的睡眠時間吻合，而其他對照組的小鼠VTA^Vgat神經(jīng)元并沒有明顯激活，表明VTA^Vgat神經(jīng)元可能就是SDS促進睡眠的關(guān)鍵一環(huán)。

但VTA^Vgat神經(jīng)元有多個亞群，到底是哪個亞群在起作用呢？

通過化學遺傳學技術(shù)（DREADDs技術(shù)），研究人員發(fā)現(xiàn)被SDS激活的VTA^Vgat神經(jīng)元僅占所有VTA^Vgat神經(jīng)元群體的15%，在抑制這部分神經(jīng)元后，SDS的促進睡眠作用消失了，表明這一小部分細胞即是真正起作用的神經(jīng)元。

在這部分VTA^Vgat神經(jīng)元中，大部分神經(jīng)元（42%）表達vgat/生長抑素（sst），部分神經(jīng)元表達vgat/pv（10%）或僅表達vgat（32%）。雖然VTA^Sst神經(jīng)元和VTA^Pv神經(jīng)元在SDS后均有瞬時的反應，但VTA^Sst神經(jīng)元在SDS后反應更強烈，且更持久。在將VTA^Sst神經(jīng)元消融后，SDS促進睡眠的作用消失。

這些都表明，VTA^Vgat神經(jīng)元的亞群中，VTA^Vgat-Sst神經(jīng)元亞群起到關(guān)鍵作用。

抑制被SDS激活的VTA^Vgat神經(jīng)元亞群可抵消SDS的促進睡眠所用

緊接著，研究人員試圖尋找VTA^Vgat-Sst神經(jīng)元下游的神經(jīng)回路，通過檢測發(fā)現(xiàn)，只有投射到下丘腦外側(cè)（LH）的VTA^Vgat和VTA^Sst神經(jīng)元終末有鈣信號的增加，并通過化學遺傳學和光遺傳學技術(shù)進行驗證，確認了VTA^Vgat-Sst→LH回路為SDS促進睡眠的關(guān)鍵。

以上實驗證明了SDS所致VTA^Vgat-Sst→LH回路的激活即是促進小鼠睡眠的原因，那該回路的激活是否也是小鼠焦慮減緩的關(guān)鍵呢？

經(jīng)過實驗驗證，當將VTA^Sst神經(jīng)元消融或通過化學遺傳學技術(shù)抑制VTA^Vgat神經(jīng)元后（即破壞VTA^Vgat-Sst→LH回路），受SDS刺激的小鼠即使睡眠充足，焦慮癥狀也沒有改善。只有當VTA^Vgat-Sst→LH回路完整，且小鼠獲得充足的SDS所致睡眠時，小鼠才可有效的抵抗SDS所帶來的焦慮。這表明VTA^Vgat-Sst→LH回路對小鼠焦慮癥狀的改善也起到重要作用。

VTA^Vgat-Sst→LH回路對小鼠焦慮癥狀的改善也起到重要作用

同時，VTA^Vgat-Sst→LH回路對于小鼠升高皮質(zhì)醇水平的恢復也起到重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，VTA^Vgat-Sst神經(jīng)元可向下丘腦室旁核（PVH）神經(jīng)元發(fā)出軸突，在受到SDS刺激后，可抑制PVH分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，從而使SDS后小鼠升高的皮質(zhì)醇水平恢復到基線。在將VTA^Vgat-Sst→LH回路抑制后，SDS后小鼠升高的皮質(zhì)醇水平一直處于高位。

總的來說，該研究首次破解了SDS促進小鼠睡眠并改善其焦慮的神經(jīng)機制，在這個神經(jīng)回路中，VTA^Vgat-Sst神經(jīng)元為核心，它在促進睡眠和減少焦慮的同時，還可抑制下丘腦室旁核產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，從而降低了皮質(zhì)醇的濃度。因此，靶向VTA^Vgat-Sst神經(jīng)元可能會為治療焦慮癥提供一條新的策略。

機制示意圖

不過，這個研究也存在一些不足，如VTA^Vgat-Sst神經(jīng)促進睡眠和減少焦慮的下游通路通路尚不清楚，尚需要進一步的研究。

參考文獻

1.Franks NP, Wisden W: The inescapable drive to sleep: Overlapping mechanisms of sleep and sedation. Science 2021, 374(6567):556-559.

2.Feng X, Zhao HY, Shao YJ, Lou HF, Zhu LY, Duan S, Yu YQ: Anxiolytic Effect of Increased NREM Sleep after Acute Social Defeat Stress in Mice. Neurosci Bull 2020, 36(10):1137-1146.

3.Yu X, Zhao G, Wang D, Wang S, Li R, Li A, Wang H, Nollet M, Chun YY, Zhao T et al: A specific circuit in the midbrain detects stress and induces restorative sleep. Science 2022, 377(6601):63-72.

4.Jennings JH, Sparta DR, Stamatakis AM, Ung RL, Pleil KE, Kash TL, Stuber GD: Distinct extended amygdala circuits for divergent motivational states. Nature 2013, 496(7444):224-228.

5.Yu X, Li W, Ma Y, Tossell K, Harris JJ, Harding EC, Ba W, Miracca G, Wang D, Li L et al: GABA and glutamate neurons in the VTA regulate sleep and wakefulness. Nat Neurosci 2019, 22(1):106-119.

責任編輯丨BioTalker