作者：中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 劉利娜

審核：中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 陳楚雄

據(jù)統(tǒng)計(jì)2019年我國糖尿病患者達(dá)到1.164億，位居世界首位，其中90%以上都是2型糖尿病。近日有不少糖尿病友咨詢逸仙藥師：聽說有新型口服降糖藥叫達(dá)格列凈，它的降糖效果怎么樣？今天這篇科普文就跟大家來全方位了解達(dá)格列凈。

達(dá)格列凈在2017年經(jīng)我國CFDA審核批準(zhǔn)后在我國上市，它是國內(nèi)第一個(gè)獲準(zhǔn)上市治療2型糖尿病的SGLT2抑制劑。那這個(gè)SGLT2又是什么呢？為何還帶個(gè)2？

這個(gè)SGLT中文名叫鈉－葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 ，是一種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其家族擁有眾多成員，如SGLT1、SGLT2、SGLT3、SGLT4、SGLT5及 SGLT6等。其中對(duì)機(jī)體生理發(fā)揮重要作用的是SGLT1和SGLT2。SGLT1主要分布在小腸、心、腦，以介導(dǎo)葡萄糖在小腸的吸收。SGLT2主要分布在腎臟，負(fù)責(zé)腎臟所過濾葡萄糖的重吸收。有研究表明，健康成人每日約有180g葡萄糖經(jīng)腎小球?yàn)V過，其中99%以上的葡萄糖從腎小管中重吸收得以回到體內(nèi)，而負(fù)責(zé)腎臟糖代謝功能的SGLT2幾乎均在腎小球近端小管的第一節(jié)（S1段）表達(dá)，承擔(dān)了大部分葡萄糖重吸收的重任。

SGLT2抑制劑這類藥物都有“列凈”兩字，所以稱為列凈類藥物。國內(nèi)已上市的藥物有恩格列凈、達(dá)格列凈、卡格列凈和艾托格列凈。以下逸仙藥師介紹達(dá)格列凈的優(yōu)缺點(diǎn)：

達(dá)格列凈的降糖機(jī)制？

達(dá)格列凈作為SGLT2特異性抑制劑之一，生物活性穩(wěn)定，其通過抑制腎小管中的SGLT2受體，阻止原尿中葡萄糖經(jīng)腎臟重吸收后回到血液，促進(jìn)葡萄糖在尿液中的排泄，因此，服藥期間不建議采用尿糖試驗(yàn)監(jiān)測血糖，用藥期間排尿可能有尿異味。

與其他口服降糖藥不同，達(dá)格列凈的作用機(jī)制屬于非胰島素依賴的降糖途徑，不會(huì)受胰島素抵抗或β細(xì)胞功能減弱所影響，同時(shí)可以降低2型糖尿病患者的腎糖閾。它的療效只依賴于血糖水平和腎小球?yàn)V過率。

達(dá)格列凈的降糖效力？

SGLT2抑制劑單藥治療能降低 HbA1c 0.5%~1.2%，在二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)合治療可進(jìn)一步降低 HbA1c 0.4%~0.8%。

達(dá)格列凈單藥降糖力度近似于二甲雙胍，假如2型糖尿病患者存在二甲雙胍禁忌證或血糖經(jīng)他藥控制不佳，可以使用達(dá)格列凈作為起始治療。達(dá)格列凈既可單藥治療亦可與其他降糖藥聯(lián)合治療2型糖尿病，此外它還適用于心力衰竭成人患者。

達(dá)格列凈除了降糖，還有哪些作用？

1、降低體重

達(dá)格列凈可增加尿液排泄葡萄糖50～80g/d，這相當(dāng)于消耗200-320千卡熱量。連續(xù)使用3-6個(gè)月SGLT-2抑制劑，大概可降低體重1.5～3.5kg。

2、降低血壓

除了減少葡糖糖的重吸收之外，還能減少鈉的吸收，增加鈉離子排泄的結(jié)果是使血漿容量下降，一項(xiàng)薈萃分析顯示，SGLT2抑制劑能引起收縮壓平均下降3.77mmHg。

3、降低尿酸

相關(guān)研究表明 SGLT-2 抑制劑可以通過加速尿酸排泄速度來降低血尿酸，不管是單藥治療還是與其它降糖藥物聯(lián)合，達(dá)格列凈均能有效降低血尿酸水平。

4、改善血脂

2013年，在美國糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)科學(xué)年會(huì)上有一項(xiàng)研究對(duì)應(yīng)用達(dá)格列凈102周后的血脂情況進(jìn)行了分析，達(dá)格列凈可顯著降低游離脂肪酸(FA)和甘油三酯(TG)的同時(shí)，還升高了高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)水平。

5、心血管保護(hù)：近期發(fā)表的多項(xiàng)心血管結(jié)局試驗(yàn)，其結(jié)果均顯示SGLT-2抑制劑可顯著降低2型糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）患者的主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)，并且無論患者有無心衰史，SGLT-2抑制劑均可以降低心衰住院或心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此2021年達(dá)格列凈被中國NMPA批準(zhǔn)用于射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者。

6、腎臟保護(hù)：在腎臟獲益方面，達(dá)格列凈的DAPA-CKD研究證實(shí)，SGLT-2i能夠顯著降低糖尿病合并CKD患者的腎臟復(fù)合終點(diǎn)（終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟或心血管死亡），改善CKD患者的心血管結(jié)局。DAPA-CKD研究還表明，無論是否合并糖尿病，達(dá)格列凈均能夠顯著降低心腎主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)。在2021年4月30日，美國FDA正式批準(zhǔn)達(dá)格列凈用于治療慢性腎臟病，這是繼20年前沙坦類降壓藥被批準(zhǔn)用于治療慢性腎臟病后，慢性腎臟病治療領(lǐng)域20年來首個(gè)突破。

達(dá)格列凈的不良反應(yīng)及使用建議

達(dá)格列凈的常見不良反應(yīng)為泌尿系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)感染及與血容量不足相關(guān)的不良反應(yīng)，罕見不良反應(yīng)包括糖尿病酮癥酸中毒（DKA）等。長期服用達(dá)格列凈得注意以下6件事。

1、SGLT-2i與泌尿生殖系統(tǒng)感染

由于達(dá)格列凈是通過抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖隨尿排出，這為泌尿生殖道中的微生物繁殖提供了有利條件容易導(dǎo)致泌尿生殖道感染。

達(dá)格列凈增加泌尿生殖系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)，以輕至中度感染為主，常規(guī)抗感染治療有效；女性較男性更容易發(fā)生。通常發(fā)生在起始治療的2-3天或2個(gè)月后。

使用建議：半年內(nèi)反復(fù)泌尿生殖感染者不推薦使用；注意個(gè)人外陰部衛(wèi)生，適量增加飲水，保持小便通暢，減少感染的發(fā)生。

3、低血壓/血容量不足

達(dá)格列凈具有滲透性利尿作用，可導(dǎo)致血容量不足的相關(guān)不良反應(yīng)（如癥狀性低血壓、頭暈、脫水、腦梗死風(fēng)險(xiǎn)增加）。此外脫水還可能導(dǎo)致急性腎功能衰竭的發(fā)生，尤其是在同時(shí)服用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑（ARBs）和非甾體抗炎藥（NSAIDs）的患者中。

使用建議：建議患者適量飲水，對(duì)于老年患者或服用利尿劑（特別是髓柈利尿劑）的患者，達(dá)格列凈的使用需謹(jǐn)慎，服藥期間檢測低血壓癥狀和體征、腎功能等。

2、低血糖風(fēng)險(xiǎn)

達(dá)格列凈單藥治療時(shí)不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，但與磺脲類或胰島素聯(lián)用時(shí)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)增加。

使用建議：建議與胰島素或磺脲類藥物聯(lián)合使用時(shí)，注意調(diào)整胰島素或磺脲類藥物的劑量，避免低血糖發(fā)生。

4、糖尿病酮癥酸中毒（DKA）

糖尿病酮癥酸中毒是達(dá)格列凈不常見但嚴(yán)重的不良反應(yīng)。此類患者DKA癥狀常不典型，血糖通常不超 13.9 mmol/L，往往不易被診斷。

使用建議：患者一旦出現(xiàn)呼吸困難，惡心，嘔吐，腹痛，異常疲勞或嗜睡或因食欲不振不能充分進(jìn)食的情況，應(yīng)立即停止藥物并評(píng)估酮癥。因手術(shù)可能會(huì)使接受達(dá)格列凈治療的糖尿病患者發(fā)生更高的酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，手術(shù)前3天停用。此外劇烈運(yùn)動(dòng)活動(dòng)前24h建議停用?？诜幤陂g避免過多飲酒及極低碳水化合物飲食。

5、皮膚不良反應(yīng)

達(dá)格列凈可能會(huì)引起皮膚不良反應(yīng)。皮膚癥狀（如瘙癢、皮疹和紅斑）大多發(fā)生在用藥后的2周內(nèi)。在大多數(shù)患者中癥狀并不嚴(yán)重。

使用建議：在用藥初期應(yīng)密切關(guān)注是否有瘙癢、皮疹等癥狀，若患者使用達(dá)格列凈時(shí)出現(xiàn)皮疹，不建議換用另一種SGLT-2抑制劑，建議此類患者選擇非SGLT-2i藥物。

6、急性腎功能腎損

2017年美國FDA強(qiáng)化了達(dá)格列凈急性腎損傷的警示，并修訂了藥物標(biāo)簽的警示信息。

使用建議：在使用達(dá)格列凈前要對(duì)患者發(fā)生急性腎損傷的易感因素（如低血容量、腎功能不全患者、充血性心力衰竭以及應(yīng)用利尿劑、普利/沙坦類藥物和非甾體抗炎藥）進(jìn)行評(píng)價(jià)；評(píng)估腎功能并定期監(jiān)測。發(fā)生急性腎損害的體征和癥狀（如下肢水腫、尿量減少），應(yīng)立即中止達(dá)格列凈治療并給予治療。

雖然新型口服降糖藥達(dá)格列凈與其他降糖藥相比有其獨(dú)特的優(yōu)勢，但任何藥物的使用均需在醫(yī)生和藥師的指導(dǎo)下安全使用，請(qǐng)各位患者切勿自行購藥服用。

參考文獻(xiàn)

[1] 鄒泰基,彭濤.達(dá)格列凈治療2型糖尿病的研究進(jìn)展[J].西北民族大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2021,42(02):46-50.

[2] 肖幸,楊夢晨,糜濤.達(dá)格列凈對(duì)糖尿病合并冠心病老年患者血管內(nèi)皮功能影響及臨床療效的初步研究[J].微循環(huán)學(xué)雜志,2021,31(02):22-25+30.

[3] 鄭淑芬,鐘詩龍.SGLT2抑制劑不良反應(yīng)信號(hào)的挖掘與評(píng)價(jià)[J].中國藥房,2021,32(08):986-990.