格雷夫斯?。℅D），又稱(chēng) von Basedow 病，是一種以甲狀腺腫大和功能過(guò)度活躍（Graves 甲亢）、眼部異常（Graves 眼病，GO）和局限性皮膚?。勄梆ひ核[，PTM）為特征的疾病。GD 是臨床上甲狀腺功能亢進(jìn)最常見(jiàn)的病因。
● 格雷夫斯甲亢患者可能發(fā)展為「完全」綜合征，即同時(shí)伴有甲狀腺外并發(fā)（GO 和 PTM），稱(chēng)為格雷夫斯三聯(lián)癥。其病因?yàn)?TSHR 自身抗體和 TSHR 特異性 T 細(xì)胞作用于非甲狀腺組織特別是成纖維細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中表達(dá)的 TSHR。
GD 可表現(xiàn)為兩種極端形式：一個(gè)是無(wú)癥狀的輕度類(lèi)型，；另一種是危及生命的嚴(yán)重類(lèi)型，即甲狀腺危象，也稱(chēng)加速性甲狀腺功能亢進(jìn)。它的臨床表現(xiàn)多種多樣，給臨床醫(yī)生的診療帶來(lái)了不小的挑戰(zhàn)。
今天就給大家分享一篇發(fā)表在 nature 上的綜述，讓我們一起來(lái)看看吧~
GD 是一種常見(jiàn)疾病，影響全球約 2% 的女性和 0.2% 的男性（男女比例約為 10:1）。流行病學(xué)研究表明，GD 每年的發(fā)病率是每 10 萬(wàn)人中約 20 ~ 40 人。GD 成人最常見(jiàn)的發(fā)病年齡在 20 ~ 50 歲，大部分 < 40 歲的甲狀腺功能亢進(jìn)患者被認(rèn)為可能是 GD 導(dǎo)致的。與多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫不同，GD 的流行病學(xué)不能僅僅用碘水平來(lái)解釋。應(yīng)當(dāng)注意，由雙生子一致性率和家族特征所顯示的自身免疫背景的遺傳成分，以及最近發(fā)現(xiàn)的種族差異，提示遺傳因素應(yīng)該被考慮在內(nèi)。GD 的發(fā)生取決于環(huán)境和遺傳因素的結(jié)合，涉及獨(dú)特的易感基因以及環(huán)境誘因，包括表觀遺傳通路和微生物群，這些因素最終啟動(dòng)免疫致病過(guò)程。GD 最有可能在這些遺傳和環(huán)境因素隨機(jī)組合的影響超過(guò)某個(gè)臨界值時(shí)發(fā)生（表 1）。此外，GO、PTM，還有其相關(guān)的額外的發(fā)病危險(xiǎn)因素（表 2）。表 2：GO 與 PTM 的額外危險(xiǎn)因素一般，臨床醫(yī)生可以通過(guò)臨床癥狀、特征迅速做出 GD 的診斷，如患者有持續(xù)數(shù)月的高代謝癥狀，同時(shí)合并 GO 或彌漫性甲狀腺腫，即可確立 GD 的診斷。但在許多情況下，如患者僅有甲亢癥狀，而無(wú) GD 的特征性體征，則需進(jìn)一步通過(guò)檢查確認(rèn)是否是 GD。TSHR 的自身抗體、甲狀腺球蛋白檢測(cè)、甲狀腺 B 超、甲狀腺吸碘率、甲狀腺 ECT 均有助于確立 GD 的診斷。如果患者的 TSHR 自身抗體測(cè)試為陰性，妊娠期 GD 的診斷是極其困難的。妊娠本身可能引起心悸和出汗，且雌激素分泌增加可導(dǎo)致血清總甲狀腺素水平升高，此外，由于人絨毛膜促性腺激素對(duì)甲狀腺的影響，許多婦女在懷孕早期 TSH 偏低，這些情況增加了診斷難度。隨著妊娠的進(jìn)展，免疫耐受的增強(qiáng)通常會(huì)導(dǎo)致該病變得不活躍，使得極少有患者需要治療，但高水平的 TSHR 自身抗體，在確立診斷中是有用的。美國(guó)甲狀腺素協(xié)會(huì)以及歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)指南均提出治療包括緩解癥狀以及明確的「治愈」兩個(gè)方面。硫代酰胺是一類(lèi)抑制甲狀腺激素合成的抗甲狀腺藥物，可用于急性和慢性降低甲狀腺激素水平，也用于誘導(dǎo) GD 緩解。由于甲巰咪唑作用時(shí)間較長(zhǎng)（9 h，丙基硫氧嘧啶為 1 ~ 2 h），且不良事件發(fā)生率較低，大多數(shù)患者首選甲巰咪唑（或卡比馬唑）治療。但丙基硫氧嘧啶在妊娠前三個(gè)月是首選。有些 GD 患者表現(xiàn)為甲亢與甲減之間的反復(fù)波動(dòng)，稱(chēng)為 Graves 交替，其原因可能為 TSHR 封閉性抗體在體內(nèi)水平反復(fù)波動(dòng)。這種情況對(duì)臨床治療提出了很大挑戰(zhàn)。封閉-替代治療，即同時(shí)使用抗甲狀腺藥物及左旋甲狀腺素鈉片，可能有助于此類(lèi)患者的治療。對(duì)于兒童 GD 患者，也是首選甲巰咪唑治療。如果疾病持續(xù)，可以在青春期后改為放射性碘或手術(shù)治療；如果合并抗甲狀腺藥物治療禁忌癥，也可更早期推薦甲狀腺破壞性治療。● 抗甲狀腺藥物最常見(jiàn)的副作用是皮疹（通常是短暫的，對(duì)苯海拉明有反應(yīng)）。這類(lèi)藥物有導(dǎo)致肝毒性、胰腺炎和粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) < 1000 /uL 或肝轉(zhuǎn)氨酶升高（超過(guò)正常值上限的 5 倍）的患者禁用。● 在使用這些藥物之前，需要進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝功能檢測(cè)，因?yàn)榧卓罕旧砭涂赡軙?huì)導(dǎo)致全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝酶的異常。此外，服用抗甲狀腺藥物的患者如果出現(xiàn)發(fā)燒或咽痛，應(yīng)及時(shí)復(fù)查血常規(guī)。目前抗甲狀腺藥物治療療程通常推薦至少 12 個(gè)月，研究表明，更長(zhǎng)的療程有更大的緩解率（定義為 > 1 年無(wú)活動(dòng)性疾?。?/section>● 在治療前，預(yù)測(cè)緩解率低的因素包括甲狀腺腫大程度、GO、PTM、高甲狀腺球蛋白水平和高 TSHR 自身抗體滴度。● 在治療期間，反應(yīng)不佳的預(yù)測(cè)因素包括持續(xù)低的 TSH 水平和持續(xù)高的 TSHR 自身抗體水平（TSHR 自身抗體升高的持續(xù)時(shí)間因人而異）。雖然理想的治療時(shí)間是 > 1 年，但若TSHR 自身抗體高水平持續(xù)時(shí)間超過(guò)這一時(shí)期是低緩解率的最有用的預(yù)測(cè)指標(biāo)。在許多國(guó)家，放射性碘通常被認(rèn)為是最佳的治療選擇，特別是對(duì)于甲狀腺腫較輕（< 50 g）的患者，以及抗甲狀腺藥物難以治療或禁忌治療的患者。如果甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀較輕且無(wú)心臟病史，可在確診后立即給予治療，無(wú)需抗甲狀腺藥物預(yù)處理。然而在許多患者中，建議先達(dá)到甲狀腺功能正常狀態(tài)（即甲狀腺激素水平正常），以避免放射性甲狀腺炎。放射碘口服后快速濃聚于甲狀腺中，造成廣泛的甲狀腺組織破壞， 6 ~ 18 周內(nèi)甲狀腺激素水平開(kāi)始降低，一旦發(fā)生甲減，應(yīng)開(kāi)始啟動(dòng)甲狀腺激素替代治療。當(dāng)給予適當(dāng)?shù)姆派鋭┝亢螅怀^(guò) 15% 的患者需要再次放射性碘治療。妊娠、哺乳期是放射性碘治療禁忌證，GO 患者不建議使用放射性碘，因?yàn)橛惺共∏閻夯膬?nèi)在風(fēng)險(xiǎn)；也不鼓勵(lì)對(duì)吸煙者進(jìn)行放射性碘治療，因?yàn)槲鼰熣弑确俏鼰熣吒菀谆?GO。有研究顯示，接受放射性碘的患者患癌癥的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)增加，但這種風(fēng)險(xiǎn)由于在 GD 患者中使用的劑量很小或可以忽略不計(jì)。甲狀腺切除術(shù)（部分或全部）仍然是大的甲狀腺（> 80 g）和中度至重度 GO 患者的首選治療。對(duì)于不適合使用抗甲狀腺藥物治療的患者、計(jì)劃在 6 個(gè)月內(nèi)懷孕的婦女、甲狀腺惡性腫瘤被證實(shí)或懷疑、有大的甲狀腺結(jié)節(jié)（> 4 cm）存在、以及罕見(jiàn)的共存甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者，也可考慮手術(shù)治療。● 在懷孕的前三個(gè)月避免甲狀腺切除術(shù)，因?yàn)槁樽頃?huì)導(dǎo)致畸胎和流產(chǎn)增加，而在妊娠晚期，由于早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加，也應(yīng)避免行甲狀腺切除術(shù)。在理想狀態(tài)下，術(shù)前應(yīng)使用抗甲狀腺藥物及 β 受體阻滯劑治療以達(dá)到甲功正常狀態(tài)及心率控制的目的。對(duì)甲狀旁腺術(shù)中損傷高風(fēng)險(xiǎn)的患者，術(shù)前應(yīng)予維生素 D 和鈣劑以預(yù)防術(shù)后發(fā)生低鈣血癥。在極少見(jiàn)情況下，由于需要緊急手術(shù)或口服抗甲狀腺藥物有禁忌證，術(shù)前無(wú)法達(dá)到甲功正常狀態(tài)，此時(shí)可在術(shù)前 7 天聯(lián)合使用碘化鉀、β 受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素、消膽胺以降低血液甲狀腺激素水平進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備。用于需要立即緩解癥狀的中重度甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者，需同時(shí)使用其他藥物治療以降低循環(huán)甲狀腺激素水平。目前，選擇性 β 受體阻滯劑如阿替洛爾和美托洛爾（緩釋制劑）是首選。普萘洛爾通常是需要住院治療的嚴(yán)重甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者首選的 β 受體阻滯劑，有報(bào)道稱(chēng)其可以降低甲狀腺素（T4）脫碘為三碘甲狀腺素（T3）的比率。一旦甲功好轉(zhuǎn)，甲亢癥狀緩解，β 受體阻滯劑可逐步停用。甲狀腺專(zhuān)科醫(yī)生和眼科醫(yī)生之間的密切合作是成功管理 GO 的基礎(chǔ)。甲狀腺功能正常是成功治療的必要條件，活動(dòng)進(jìn)展的 GO 應(yīng)避免放射性碘治療。由于吸煙對(duì)疾病進(jìn)展和治療有不良影響，應(yīng)強(qiáng)烈建議所有患者戒煙。對(duì)于輕度 GO 的患者，可以采取等待和觀察的策略。硒具有抗炎作用，可建議患者補(bǔ)充硒以防止病情惡化。根據(jù)病情進(jìn)展（持續(xù)發(fā)紅和流淚），患者可以接受靜脈糖皮質(zhì)激素治療（在治療 1 周后療效明顯），也可以口服類(lèi)固醇，但起效較慢，副作用較大。對(duì)于活動(dòng)性中重度 GO 患者，一些隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCTs）建議靜脈注射糖皮質(zhì)激素作為一線治療。GO 的活動(dòng)性和嚴(yán)重狀態(tài)應(yīng)該在靜脈糖皮質(zhì)激素治療 6 周時(shí)重新仔細(xì)評(píng)估。倘若 6 周后患者病情仍然有惡化趨勢(shì)，那么該患者持續(xù)治療獲益的可能性較小，大約只有 1/3 的無(wú)反應(yīng)患者通過(guò)繼續(xù)治療得到了改善，在 6 周時(shí)應(yīng)補(bǔ)充二線治療或替代二線治療。嚴(yán)重 GO 患者需緊急行眼眶減壓術(shù)，特別是視盤(pán)水腫、明顯炎癥、功能明顯喪失的患者。RCT 研究增加了治療 GO 的二線療法的選擇，例如替妥木單抗、霉酚酸酯與靜脈注射糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用、硫唑嘌呤與口服類(lèi)固醇聯(lián)合使用、利妥昔單抗、妥珠單抗。其中替妥木單抗是 GO 治療極有前景的藥物，其為針對(duì) IGF1R 的單克隆抗體。隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，替妥木單抗明顯改善 GO 的活動(dòng)性，以及突眼度（治療組 –2.82 mm v.s. 安慰劑組 –0.54 mm）及復(fù)視（治療組 68% 患者 v.s. 安慰劑組 29% 患者復(fù)視評(píng)分降低一個(gè)等級(jí)）。對(duì)于眼球運(yùn)動(dòng)障礙的患者，可以進(jìn)行球后放射治療，這可能有助于抑制活化淋巴細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子和成纖維細(xì)胞活化的后續(xù)后果。目前對(duì)于 PTM 最常見(jiàn)的方法仍然是在塑料膜包裹下使用強(qiáng)效皮質(zhì)類(lèi)固醇藥膏，如氟辛酮或莫米松，或直接向病變處注射皮質(zhì)類(lèi)固醇，但臨床治療效果仍不理想，還有待更多的研究探索。圖 2：脛前粘液水腫表現(xiàn)為三個(gè)階段 （左右滑動(dòng)查看）
從早期伴有炎癥的小結(jié)節(jié)形成（a）到典型的邊緣清晰的堅(jiān)固的非凹陷性斑塊（b），極少數(shù)病例進(jìn)展為幾乎惡性的纖維激增伴肉眼畸形（c）。
理想狀態(tài)下，對(duì)擬懷孕但患有 GD 的婦女，治療應(yīng)該在懷孕前開(kāi)始。2017 年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和管理指南建議懷孕前，在治療干預(yù)不變的情況下，至少間隔 1 個(gè)月進(jìn)行 2 次甲狀腺功能檢查，檢查結(jié)果為甲狀腺功能正常才能考慮懷孕。因此，如果甲功不正常，應(yīng)建議婦女推遲懷孕，直到達(dá)到甲狀腺功能正常狀態(tài)。使用口服抗甲狀腺藥物的婦女孕前應(yīng)將劑量調(diào)整到最低有效量。在懷孕早期，輕度甲狀腺功能亢進(jìn)通常不需要治療。ATD 仍然是治療中重度 GD 的孕婦的選擇；放射碘在妊娠期是禁止的；手術(shù)通常在對(duì) ATD 有嚴(yán)重反應(yīng)或耐藥的情況下考慮，且只推薦在妊娠中期進(jìn)行。治療目標(biāo)是達(dá)到產(chǎn)婦正常的游離甲狀腺素水平，在正?；蚵愿哂谏舷?/strong>。不應(yīng)試圖達(dá)到一個(gè)正常的 TSH 水平，因?yàn)榭赡軐?dǎo)致過(guò)度治療。最佳的治療方法是在女性有意懷孕時(shí)改用丙硫氧嘧啶，且在妊娠的前三個(gè)月保持不變。對(duì)于在孕中期是否轉(zhuǎn)換為甲巰咪唑的問(wèn)題，目前數(shù)據(jù)沒(méi)有明確結(jié)論。盡管距離初次描述 GD 患者的自身免疫現(xiàn)象已超過(guò) 60 年，但 GD 的發(fā)病機(jī)制仍有待于進(jìn)一步闡明，遺傳與環(huán)境因素導(dǎo)致發(fā)病的假說(shuō)仍需要進(jìn)一步研究。未來(lái)，在遺傳技術(shù)取得重大進(jìn)展之前，研究環(huán)境因素的作用可能更具指導(dǎo)意義。GD 患者的治療多年來(lái)沒(méi)有實(shí)質(zhì)性的變化，許多新的治療方法目前正在臨床試驗(yàn)中，希望可以完善目前已有的治療方法的不足。實(shí)際上，針對(duì)甲狀腺和甲狀腺外 GD 的新型和疾病特異性治療主要針對(duì)自身抗原和 / 或在免疫反應(yīng)中起重要作用的分子。在針對(duì)病因治療方面，最有可能的藥物為封閉 TSHR 或 TRAb 刺激效應(yīng)的單克隆抗體或小分子。原文：Davies TF, Andersen S, Latif R, Nagayama Y, Barbesino G, Brito M, Eckstein AK, Stagnaro-Green A, Kahaly GJ. Graves' disease. Nat Rev Dis Primers. 2020 Jul 2;6(1):52. doi: 10.1038/s41572-020-0184-y. PMID: 32616746.? 本文僅供醫(yī)療衛(wèi)生等專(zhuān)業(yè)人士參考
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