AB42細(xì)胞 - 感染淀粉樣蛋白β朊病毒
美國加州大學(xué)舊金山分校的一項研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病理學(xué)中的兩種蛋白質(zhì)為朊蛋白畸形蛋白，它們通過迫使正常蛋白質(zhì)采用相同的錯誤折疊形狀，像感染一樣在組織中傳播。
利用新的實驗室測試，研究人員能夠檢測和測量75名阿爾茨海默病患者死后腦組織中淀粉樣蛋白β（A-β）和tau蛋白的特異性，自我繁殖的朊病毒形式。 一項引人注目的發(fā)現(xiàn)是，人類大腦樣本中這些朊病毒水平較高，與早發(fā)型疾病和年齡較小的死亡密切相關(guān)。
阿爾茨海默病目前的定義是基于大腦中有毒蛋白質(zhì)聚集的存在，稱為淀粉樣蛋白斑和tau纏結(jié) ，伴有認(rèn)知衰退和癡呆。 但是通過清除這些惰性蛋白來治療疾病的嘗試并未成功。
2019年5月1日發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》的文章揭示出活躍的A-β和tau蛋白可以驅(qū)動疾病的新證據(jù)，可以引導(dǎo)研究人員探索直接關(guān)注朊病毒的新療法。
加州大學(xué)舊金山分校神經(jīng)退行性疾病研究所的主任斯坦利·普魯西納說博士說:“這表明，淀粉樣蛋白β和tau都是朊蛋白，并且阿爾茨海默病是一種雙朊病毒疾病，其中這兩種流氓蛋白質(zhì)一起摧毀了大腦。朊病毒水平也與患者長壽有關(guān)，這一事實應(yīng)該會改變我們對疾病治療方法的思考方式。我們需要改變阿爾茨海默病的研究方法，這就是本研究所做的工作。本研究可能會催化AD研究的一個重大變化。'
什么是朊病毒？
朊病毒是一種蛋白質(zhì)的錯誤折疊版本，可以通過強迫該蛋白質(zhì)的正?？截愡M入相同的自我傳播，錯誤折疊的形狀而像感染一樣傳播。 最初的朊病毒蛋白PrP在20世紀(jì)80年代由普魯西納鑒定為Creutzfeldt Jakob?。–JD）和海綿狀牛腦病（也稱為瘋牛?。┲虏〉脑颍渫ㄟ^食用受PrP朊病毒污染的肉和骨粉而傳播。 這是第一次證明一種感染人類的疾病不是通過感染細(xì)菌或病毒等生物體，而是通過傳染性蛋白質(zhì)造成的。普魯西納在1997年由此研究獲得諾貝爾獎。
普魯西納及其同事長期以來一直懷疑PrP不是唯一能夠作為自我繁殖朊病毒的蛋白質(zhì)，并且不同類型的朊病毒可能導(dǎo)致由錯誤折疊的蛋白質(zhì)漸進毒性累積引起的其他神經(jīng)退行性疾病。 例如，阿爾茨海默病由A-β斑塊和tau纏結(jié)定義，其逐漸擴散通過大腦的破壞。 在過去十年中，加州大學(xué)舊金山分校和其他地方的實驗室研究已經(jīng)開始證明，患病大腦的淀粉樣斑塊和tau纏結(jié)可以像PrP一樣感染健康的腦組織，但速度要慢得多。
科學(xué)家的新細(xì)胞分析可以評估人腎細(xì)胞中朊病毒樣β淀粉樣蛋白
許多科學(xué)家一直不愿意接受A-β和tau是自我繁殖的朊病毒，而是將其傳播稱為“朊病毒樣” ，因為與PrP朊病毒不同，除非在高度控制的實驗室中，否則它們不被認(rèn)為具有傳染性。 然而，最近的報道記錄了罕見病例，這些患者使用來自人腦組織的生長激素治療，或者給予大腦保護性硬腦膜移植，后者在中年時期開始發(fā)展A-β斑塊。這些人沒有任何遺傳疾病。 普魯西納認(rèn)為，這些研究結(jié)果認(rèn)為Aβ和tau都是朊病毒，即使它們比高度侵略性的PrP朊病毒繁殖得更慢。
在這項新研究中，研究人員結(jié)合了兩項最近開發(fā)的實驗室測試，快速測量人體組織樣本中的朊病毒：普魯西納實驗室開發(fā)的新型A-β檢測系統(tǒng)和之前由Marc Diamond博士開發(fā)的tau prion測定。
與之前可能需要數(shù)月才能揭示A-β和/或tau朊蛋白緩慢擴散的早期動物模型不同，這些基于細(xì)胞的分析在短短三天內(nèi)測量感染性朊病毒水平，使研究人員能夠有效地量化第一次的水平。
在這項新研究中，他們將這項技術(shù)應(yīng)用于100多名死于阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病的人的尸檢腦組織。
在比較來自阿爾茨海默病患者和其他疾病死亡患者的樣本中，朊病毒活性與每種疾病中確定的獨特蛋白質(zhì)病理學(xué)完全一致：在75種阿爾茨海默病腦中，A-β和tau朊病毒活性均升高; 在來自腦淀粉樣血管病（CAA）患者的11個樣本中，僅見到A-β朊病毒; 在10個tau連鎖的額顳葉變性（FTLD）樣本中，僅檢測到tau prions。 最近開發(fā)的另一種用于α-突觸核蛋白朊病毒的生物測定法僅在來自患有突觸核蛋白連接的退行性疾病多系統(tǒng)萎縮（MSA）的患者的七個樣品中發(fā)現(xiàn)了這些感染性顆粒。
共同作者兼蛋白質(zhì)化學(xué)家William DeGrado博士說:“這些分析是改變游戲規(guī)則的，以前阿爾茨海默癥的研究一直在尋找以錯誤折疊，死亡的蛋白質(zhì)形式產(chǎn)生斑塊和纏結(jié)的附帶損傷?，F(xiàn)在事實證明它是與疾病相關(guān)的朊病毒活動，而不是當(dāng)時斑塊和纏結(jié)的數(shù)量。因此，如果我們要成功開發(fā)有效的治療方法和診斷方法，我們需要針對活躍的朊病毒形式，而不是斑塊和??纏結(jié)中的大量蛋白質(zhì) ?！?/p>
A-β和Tau朊病毒活性與阿爾茨海默病患者的長壽有關(guān)。
這項新研究最顯著的發(fā)現(xiàn)可能是發(fā)現(xiàn)自我繁殖的朊蛋白形式的tau和A-β在阿爾茨海默病患者的大腦中最具傳染性，這些患者在遺傳，遺傳驅(qū)動的疾病形式中的年輕時死亡，但在較高年齡死亡的患者中更不常見。
研究人員發(fā)現(xiàn)，與整體tau積累的測量結(jié)果相比，隨著年齡的增長，τ的朊病毒形態(tài)的相對豐度顯著增加。 當(dāng)研究人員繪制數(shù)據(jù)時，他們發(fā)現(xiàn)tau朊病毒與患者死亡年齡之間存在極其強烈的相關(guān)性：相對于整體tau水平，40歲時死亡的患者大腦中tau朊蛋白的數(shù)量平均為32倍，高于90歲死亡的病人。
該研究提出了一些問題，這些問題需要通過未來的研究來解決，包括朊病毒感染性的差異是否可以解釋為什么阿爾茨海默癥在不同患者中以不同的速率發(fā)展的長期謎團。
該研究得出的其他開放性問題包括:年輕患者腦部樣本中較高的朊病毒水平是否與疾病的早期發(fā)作或進展的速度有關(guān)，以及較老的大腦中較低的朊病毒水平是否反映了較少的“感染性”朊病毒變異，或相反。
朊病毒形式的A-β和tau在阿爾茨海默病中發(fā)揮特定作用的證據(jù)也引發(fā)了對當(dāng)前阿爾茨海默氏癥診斷方法，臨床試驗設(shè)計的變革。研究人員說，他們希望新型檢測能夠激發(fā)人們對開發(fā)針對現(xiàn)在可測量的朊病毒蛋白的療法的興趣。
該研究的主要作者之一Carlo Condello博士說:“我們最近看到許多看似有希望的阿爾茨海默癥療法在臨床試驗中失敗，導(dǎo)致一些人推測我們一直在針對錯誤的蛋白質(zhì)。但是，現(xiàn)在我們可以有效地測量A-β和tau的朊病毒形式，我們希望我們可以開發(fā)藥物防止它們形成或擴散，或幫助大腦在它們造成傷害之前清除它們?！?/p>
聯(lián)系客服
