復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院
2017年《Curr Opin Anesthesiol》第1期發(fā)表了多篇心臟手術(shù)相關(guān)急性腎損傷的綜述，從病因、病理生理、診斷、預(yù)防、治療及預(yù)后多個(gè)方面總結(jié)了近年來心臟手術(shù)相關(guān)急性腎損傷(cardiac surgery-associated acute kidney injury，CSA-AKI)的進(jìn)展。本文單就診斷方面的進(jìn)展做一綜述。
心臟手術(shù)作為一種廣泛實(shí)施的手術(shù)，術(shù)后急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的發(fā)生率高達(dá)30%，嚴(yán)重增加了患者的發(fā)病率、死亡率，導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)和醫(yī)療資源消耗，早期診斷AKI有助改善患者預(yù)后。一直以來，AKI的診斷依賴于功能性生物指標(biāo)的改變——血肌酐(SCr)和尿量。在過去的十年里，損傷性生物指標(biāo)的可檢測(cè)化使得早期診斷CSA-AKI成為現(xiàn)實(shí)。
一、心臟手術(shù)相關(guān)急性腎損傷的定義及分級(jí)
2008年，急性透析質(zhì)控(ADQI)定義CSA-AKI為心臟手術(shù)引起的腎功能的急劇衰退，以腎小球?yàn)V過率(GFR)下降為主要特征。
2012年腎臟疾病：改善全球預(yù)后(Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO)專家小組更新了定義，新的定義以SCr和尿量為衡量指標(biāo)，并根據(jù)SCr和尿量把AKI分為三個(gè)等級(jí)。
急性腎損傷的定義：(1)48小時(shí)內(nèi)SCr值上升≥0.3 mg/dl；(2)7天內(nèi) SCr上升≥1.5倍基礎(chǔ)值；(3)尿量﹤0.5 ml/kg/h，持續(xù)6小時(shí)。三者滿足一條即為AKI。
KDIGO的定義及分級(jí)簡(jiǎn)單而明確，但在實(shí)施過程中也存在一些問題。第一，SCr超過基礎(chǔ)值1.5倍，這里的基礎(chǔ)值是指發(fā)生AKI前7天內(nèi)穩(wěn)定的SCr。擇期手術(shù)患者會(huì)有術(shù)前檢查，但是急診患者或者術(shù)前注射過造影劑的患者，SCr基礎(chǔ)值就很難界定。對(duì)于此類患者需要追溯術(shù)前3個(gè)月內(nèi)的SCr值。如果三個(gè)月內(nèi)數(shù)值也缺失，那就要參考1年內(nèi)的SCr值。第二，48h是一個(gè)窗口期，在這個(gè)時(shí)間段的血樣要及時(shí)送檢。第三，尿量﹤0.5ml/kg/h，持續(xù)6h，那么6小時(shí)內(nèi)每個(gè)小時(shí)的尿量都需要單獨(dú)精確的計(jì)量，需要護(hù)士大量的工作。
功能性生物指標(biāo)的缺陷包括多個(gè)方面，主要有：指標(biāo)的變化發(fā)生于腎損傷之后(不能早期發(fā)現(xiàn)腎損傷)、指標(biāo)本身的缺陷、對(duì)重癥患者評(píng)價(jià)不準(zhǔn)確。
首先，功能性指標(biāo)的測(cè)定依賴于GFR，而GFR降低發(fā)生于腎損傷之后，所以很難早期發(fā)現(xiàn)腎損傷。
SCr代表肌酐生成和經(jīng)尿排出的情況，正常情況下生成和消除保持平衡，但是Cr分布于全身的體液中，生成和消除的變化要經(jīng)過2天的時(shí)間才會(huì)表現(xiàn)出血漿濃度的改變；此外，血液稀釋和肌酐產(chǎn)生減少也會(huì)低估GFR降低的程度；導(dǎo)尿管的堵塞會(huì)導(dǎo)致假性尿量減少；而袢利尿劑的使用會(huì)增加尿量，掩蓋AKI。
腎小球?yàn)V過率的計(jì)算公式來源于穩(wěn)定的慢性腎病患者，準(zhǔn)確性不高，并不適用于心臟手術(shù)患者及重癥患者。肌酐清除率的計(jì)算按照下列公式：
肌酐清除率(ml/min)=尿量(ml) * 尿肌酐/時(shí)間(min）* 血肌酐
腎小管的肌酐分泌會(huì)使肌酐清除率高估。計(jì)算肌酐清除率一般使用24小時(shí)的尿量采集，血肌酐取24小時(shí)的平均值，在ICU也可以2-4小時(shí)測(cè)量一次。
半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(Cystatin C)由有核細(xì)胞產(chǎn)生，受肌肉組織影響較小。它與Cr一樣，以恒定的速率經(jīng)腎小球?yàn)V過，而不由腎小管分泌。一項(xiàng)涉及19項(xiàng)研究3369例患者的Meta分析顯示，Cystatin C對(duì)AKI有較好的預(yù)測(cè)值。但是Cystatin C也受到其他非腎性因素的影響，例如：吸煙、C反應(yīng)蛋白、激素的長(zhǎng)期使用、甲狀腺疾病等。
功能性生物指標(biāo)僅代表GFR降低，而在大多數(shù)患者GFR降低是腎臟損傷的結(jié)果；代表腎臟損傷的生物指標(biāo)能幫助我們更早發(fā)現(xiàn)和治療AKI，兩種指標(biāo)相結(jié)合可以幫助我們對(duì)CSA-AKI進(jìn)行更詳細(xì)的分類(見下圖)。
在重癥患者中，功能性指標(biāo)容易低估腎損傷的嚴(yán)重程度。Haase指出15-20%的患者雖然處于亞臨床AKI(不能滿足KDIGO關(guān)于AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn))，但是伴有損傷性生物指標(biāo)的增高。
近年來，經(jīng)證實(shí)可用于臨床的損傷性生物指標(biāo)包括：炎性指標(biāo)——中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)，細(xì)胞周期停止指標(biāo)——尿金屬蛋白酶-2組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinases 2，TIMP-2)和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白7(insulin-like growth factor-binding protein 7，IGFBP7)。
NGAL：
脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族中的一員，在上皮細(xì)胞損傷時(shí)產(chǎn)生，包括髓袢升支粗段和集合管上皮細(xì)胞。NGAL參與腎臟鐵代謝，有助于保護(hù)腎臟，避免發(fā)生AKI。Mishra發(fā)現(xiàn)NGAL在診斷兒童CSA-AKI時(shí)早于功能性生物指標(biāo)。其他研究也提示NGAL可以預(yù)測(cè)AKI的進(jìn)展趨勢(shì)。我們總結(jié)了5109例CSA-AKI患者的血NGAL和8204例CSA-AKI患者的尿NGAL，發(fā)現(xiàn)NGAL是一個(gè)很好的CSA-AKI的預(yù)測(cè)指標(biāo)，而且在兒童的應(yīng)用優(yōu)于成人。一個(gè)可能的解釋是，成人中導(dǎo)致NGAL升高的因素例如慢性腎病、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、其他并發(fā)癥等多于兒童。文獻(xiàn)提示NAGL對(duì)CSA-AKI的預(yù)測(cè)能力變化很大，這取決于各個(gè)實(shí)驗(yàn)中AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致，是否及時(shí)測(cè)定NGAL的變化也影響其預(yù)測(cè)能力。但在合并COPD、糖尿病等慢性疾病的患者，很難區(qū)分腎小管或者其他組織生成的NGAL，所以尚缺乏特異性的實(shí)驗(yàn)研究。
在心臟手術(shù)中，為了區(qū)分不同程度的NGAL導(dǎo)致的腎小管損傷，de Geus提出設(shè)立CSA-NGAL分?jǐn)?shù)。根據(jù)不同NGAL的分?jǐn)?shù)將CSA-AKI分為四個(gè)等級(jí)。作者同時(shí)提出了針對(duì)不同等級(jí)的治療流程圖。但還需要更多的研究來認(rèn)證。
TIMP-2和IGFBP7：
細(xì)胞周期分為4相：G1、S(DNA合成期)、G2、有絲分裂期。當(dāng)細(xì)胞損傷時(shí)，G1/S細(xì)胞周期停止，降低氧耗和防止受損細(xì)胞的有絲分裂，從而防止更大范圍的腎損傷。細(xì)胞周期蛋白的磷酸化和細(xì)胞周期蛋白依賴激酶(CDK)可以推進(jìn)細(xì)胞周期。CDK抑制蛋白與CDK的結(jié)合可以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白的磷酸化。TIMP-2和IGFBP7刺激特異性CDK抑制蛋白的表達(dá)，從而介導(dǎo)G1/S細(xì)胞周期的停止。
在四項(xiàng)小型單中心研究中，有三項(xiàng)肯定了TIMP-2和IGFBP7對(duì)于CSA-AKI良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，另一項(xiàng)在時(shí)間窗口和診斷能力上有所懷疑。尿TIMP-2和IGFBP7有助于對(duì)AKI進(jìn)行早期評(píng)估及分類，其在臨床上的實(shí)用性有待進(jìn)一步的論證。
根據(jù)KDIGO診斷CSA-AKI依賴SCr和尿量；血液稀釋、肌肉組織少、利尿劑的使用會(huì)影響其準(zhǔn)確性。而損傷性生物指標(biāo)：血和尿液中的NGAL、尿TIMP-2和IGFBP7可以通過細(xì)胞損傷的檢測(cè)，早期識(shí)別AKI，從而有助于早期干預(yù)和治療CSA-AKI。
CSA-AKI是目前AKI的第二大因素，也是心臟手術(shù)后常見的死亡原因。了解CSA-AKI的發(fā)生原因、危險(xiǎn)因素、病理生理對(duì)于預(yù)防AKI非常重要，而早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)同樣重要。早期AKI多因心臟手術(shù)(體外循環(huán)、低血壓和腎毒性藥物等)引起，一般術(shù)后7天內(nèi)發(fā)生，晚期AKI多因心臟術(shù)后并發(fā)癥(感染、低心排等)引起，多發(fā)生于術(shù)后7-30天。即使短暫的AKI也會(huì)嚴(yán)重影響患者預(yù)后，并和術(shù)后發(fā)生的慢性腎病相關(guān)。所以早期診斷、早期治療有著極為重要的意義。傳統(tǒng)的診斷依賴于功能性的生物指標(biāo)——SCr及尿量，但是由于GFR下降一半后，SCr才會(huì)升高，所以難以做到早期診斷。同時(shí)年齡、血液稀釋、利尿劑使用等都會(huì)影響指標(biāo)的準(zhǔn)確性?，F(xiàn)在，隨著損傷性生物指標(biāo)的可測(cè)量，腎損傷一旦發(fā)生即可發(fā)現(xiàn)，在功能性指標(biāo)出現(xiàn)異常前就能診斷，為早期干預(yù)提供了重要依據(jù)。NGAL、尿IGFBP-7及TIMP-2的測(cè)量有助于早期分類和進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。但由于目前缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所以還未能廣泛的應(yīng)用于臨床，是否將來會(huì)作為常規(guī)的檢測(cè)手段，還需要進(jìn)一步進(jìn)行大型的隨機(jī)對(duì)照研究。但是，毋庸置疑，損傷性生物指標(biāo)用于早期診斷CSA-AKI以及預(yù)測(cè)AKI的發(fā)展趨勢(shì)有著巨大的潛力。
（編譯：胡艷 審校：郭克芳）
原始文獻(xiàn)：
Vandenberghe W, De Loor J, Hoste EA. Diagnosis of cardiac surgery-associated acute kidney injury from functional to damage biomarkers. Curr Opin Anesthesiol, 2017, 30:66–75
參考文獻(xiàn)：
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2.Hoste EA, Cruz DN, Davenport A, et al. The epidemiology of cardiac surgery associated acute kidney injury. Int J Artif Organs 2008; 31:158–165.
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5.de Geus HR, Ronco C, Haase M, et al. The cardiac surgery-associated neutrophil gelatinase-associated lipocalin (CSA-NGAL) score: A potential tool to monitor acute tubular damage. J Thorac Cardiovasc Surg 2016; 151:1476.
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