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責(zé)編丨兮

近期，浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院呂志民教授 (曾是美國(guó)德州大學(xué)M.D.安德森癌癥中心杰出終身講席教授和研究成就獎(jiǎng)的獲得者) 和賓夕法尼亞大學(xué)Shelley L. Berger教授合作在Nature Reviews Molecular Cell Biology雜志上撰寫題為Regulation of chromatin and gene expression by metabolic enzymes and metabolites的長(zhǎng)篇綜述論文【1】。該論文全面匯總了代謝酶以及代謝產(chǎn)物調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)研究領(lǐng)域的最新進(jìn)展，并基于現(xiàn)有研究成果對(duì)該領(lǐng)域的未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)作了深入的討論與分析。

脫氧核糖核酸 (DNA) 是儲(chǔ)存遺傳信息的一種生物大分子，在真核細(xì)胞中約146 bp的DNA纏繞組蛋白八聚體形成的核小體是組成染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位，已有的研究結(jié)果表明DNA以及組蛋白八聚體上的化學(xué)基團(tuán)修飾能夠通過(guò)影響遺傳信息的讀取來(lái)調(diào)控基因表達(dá)，調(diào)節(jié)核小體上化學(xué)修飾的動(dòng)態(tài)變化依賴于寫入 (writer) 、讀取 (reader) 以及擦除 (eraser) 三類酶的協(xié)同工作以滿足細(xì)胞在各種生理狀態(tài)下基因表達(dá)的需要，有表觀遺傳學(xué)研究學(xué)者認(rèn)為真核細(xì)胞核小體上的化學(xué)修飾可能攜帶了遺傳信息并能夠遺傳至子代，研究代謝酶和代謝產(chǎn)物與核小體化學(xué)修飾的內(nèi)在聯(lián)系是目前表觀遺傳學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)分支。

在該綜述論文中呂志民教授系統(tǒng)概述了代謝中間產(chǎn)物（包括S-腺苷甲硫氨酸[SAM]，S-腺苷高半胱氨酸[SAH]，葉酸，維生素B，磷酸乙醇胺[PE]，α-酮戊二酸[α-KG]，2-羥基戊二酸[2-HG]，琥珀酸酯，富馬酸酯，乙酰輔酶A，NAD+，NAM，β-羥基丁酸酯，丁酸酯，琥珀酰輔酶A等）是調(diào)節(jié)染色質(zhì)修飾酶活性的重要輔助因子。DNA和組蛋白的共價(jià)修飾，包括甲基化、羥基化、乙?；?、巴豆酰化、β-羥基丁?；?、2-羥基異丁?；?、O-糖基化和聚ADP核糖基化（PARylation）均受代謝過(guò)程的影響（如圖1所示）。

圖1.代謝產(chǎn)物和代謝酶調(diào)控DNA和組蛋白的修飾【1】

研究人員近年發(fā)現(xiàn)原本定位于細(xì)胞質(zhì)或線粒體的各種代謝酶也能在細(xì)胞核中被發(fā)現(xiàn)。這些酶包括參與糖酵解、三羧酸循環(huán)、核苷酸合成的代謝酶。在細(xì)胞核中，代謝酶可以提供代謝產(chǎn)物來(lái)調(diào)控染色質(zhì)修飾酶或轉(zhuǎn)錄因子的活性，進(jìn)而調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)。此外，代謝酶也能夠通過(guò)直接修飾組蛋白和轉(zhuǎn)錄因子來(lái)調(diào)控染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)。

近年來(lái)呂志民教授研究團(tuán)隊(duì)此前的研究成果揭示：

（1）糖酵解激酶PKM2能夠響應(yīng)表皮生長(zhǎng)因子的刺激從胞漿轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，在核中結(jié)合并激活轉(zhuǎn)錄輔助因子β-catenin的活性 (Nature, 2011; Cell, 2012)【2,3】；

（2）細(xì)胞核中fumarase產(chǎn)生的延胡索酸能夠通過(guò)抑制去甲基化酶KDM2B的活性提高DNA損傷部位組蛋白的甲基化修飾水平并促進(jìn)DNA損傷以非同源末端連接的方式修復(fù) (Nature Cell Biology, 2015)【4】；

（3）在低葡萄糖的條件下乙酰輔酶A合成酶2 (acetyl-CoA synthetase 2, ACSS2) 從胞漿轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，在核中結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子TFEB并通過(guò)局部產(chǎn)生乙酰輔酶A激活轉(zhuǎn)錄因子TFEB靶基因的表達(dá) (Molecular Cell, 2017)【5】；

（4）在細(xì)胞核中α-KG脫氫酶復(fù)合體 (α-KGDH complex) 局部產(chǎn)生的琥珀酰輔酶A能夠被乙酰轉(zhuǎn)移酶KAT2A作為底物利用導(dǎo)致組蛋白H3的琥珀酰化修飾并調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá) (Nature, 2017)【6】；

（5）果糖激酶A (ketohexokinase isoform A, KHK-A) 依賴其蛋白激酶活性通過(guò)磷酸化底物p62來(lái)促進(jìn)Nrf2介導(dǎo)的基因表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抗氧化應(yīng)激響應(yīng) (Science Advances, 2019)【7】。

作為代謝研究領(lǐng)域的領(lǐng)軍學(xué)者之一，呂志民教授對(duì)腫瘤細(xì)胞能量代謝的研究取得了開創(chuàng)性的、系統(tǒng)性的重要成果，該論文從分子機(jī)制的角度討論了代謝酶和代謝產(chǎn)物如何調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)，并列舉了與之關(guān)聯(lián)的人類疾病，為加深人們對(duì)代謝相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制的理解以及開發(fā)對(duì)應(yīng)的治療方案提供思路。

附呂志民教授團(tuán)隊(duì)近期工作介紹：

Molecular Cell | 呂志民/錢旭研究組揭示氧氣調(diào)節(jié)線粒體生物合成新機(jī)制；

Nat Comm | 周欽/呂志民合作系統(tǒng)闡釋TTC36-STK33-PELI1信號(hào)軸在酪氨酸代謝及其中間產(chǎn)物對(duì)神經(jīng)損傷的重要性；

Molecular Cell| 呂志民/錢旭研究組揭示抑癌基因PTEN抑制糖酵解活性新機(jī)制

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41580-018-0029-7

制版人：珂

參考文獻(xiàn)

1. Li X, Egervari G, Wang Y, Berger SL, Lu Z. Regulation of chromatin and gene expression by metabolic enzymes and metabolites. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018 Sep;19(9):563-578.

2. Yang W, Xia Y, Ji H, Zheng Y, Liang J, Huang W, Gao X, Aldape K, Lu Z. Nuclear PKM2 regulates β-catenin transactivation upon EGFR activation. Nature. 2011 Dec 1;480(7375):118-22.

3. Yang W, Xia Y, Hawke D, Li X, Liang J, Xing D, Aldape K, Hunter T, Alfred Yung WK, Lu Z. PKM2 phosphorylates histone H3 and promotes gene transcription and tumorigenesis. Cell. 2012 Aug 17;150(4):685-96.

4. Jiang Y, Qian X, Shen J, Wang Y, Li X, Liu R, Xia Y, Chen Q, Peng G, Lin SY, Lu Z. Local generation of fumarate promotes DNA repair through inhibition of histone H3 demethylation. Nat Cell Biol. 2015 Sep;17(9):1158-68.

5. Li X, Yu W, Qian X, Xia Y, Zheng Y, Lee JH, Li W, Lyu J, Rao G, Zhang X, Qian CN, Rozen SG, Jiang T, Lu Z. Nucleus-Translocated ACSS2 Promotes Gene Transcription for Lysosomal Biogenesis and Autophagy. Mol Cell. 2017 Jun 1;66(5):684-697.e9.

6. Wang Y, Guo YR, Liu K, Yin Z, Liu R, Xia Y, Tan L, Yang P, Lee JH, Li XJ, Hawke D, Zheng Y, Qian X, Lyu J, He J, Xing D, Tao YJ, Lu Z. KAT2A coupled with the α-KGDH complex acts as a histone H3 succinyltransferase. Nature. 2017 Dec 14;552(7684):273-277.

7. Xu D, Li X, Shao F, Lv G, Lv H, Lee JH, Qian X, Wang Z, Xia Y, Du L, Zheng Y, Wang H, Lyu J, Lu Z. The protein kinase activity of fructokinase A specifies the antioxidant responses of tumor cells by phosphorylating p62. Sci Adv. 2019 Apr 24;5(4):eaav4570.

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