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急性腦梗死聯(lián)合用藥系列第三篇，敬請(qǐng)期待！

撰文 | 藥聊齋.常怡勇

往期回顧

第二篇：掌握9種阿加曲班治急性腦梗的聯(lián)用方法，主任也為你點(diǎn)贊?。?月 9日）

目前缺血性卒中（腦硬死）發(fā)病后應(yīng)盡早給予阿司匹林治療已成共識(shí)。自2002年美國卒中協(xié)會(huì)（ASA）/美國神經(jīng)學(xué)會(huì)（AAN）聯(lián)合發(fā)布《急性缺血性卒中抗凝藥和抗血小板藥物治療指南》明確推薦使用阿司匹林后，20年來各國指南一致推薦阿司匹林作為腦梗死急性期治療的基石，即一經(jīng)診斷，盡早給予阿司匹林，溶栓患者則推遲至溶栓24小時(shí)后給予。

2018版《中國急性缺血性腦卒中診治指南》指出：對(duì)于不符合靜脈溶栓或血管內(nèi)取栓適應(yīng)證且無禁忌證的缺血性腦卒中患者，應(yīng)在發(fā)病后盡早給予口服阿司匹林150~300mg/d治療；急性期后劑量可改為50~300mg/d。溶栓治療者，阿司匹林應(yīng)在溶栓24h后開始使用，但如存在特殊情況（如合并疾病），在評(píng)估獲益大于風(fēng)險(xiǎn)后可考慮在阿替普酶靜脈溶栓24h內(nèi)給予。

近年臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林聯(lián)合用藥比單用阿司匹林效果好，本文對(duì)此作一總結(jié)，供臨床參考。

阿司匹林+氯吡格雷

硫酸氫氯吡格雷是二磷酸腺苷受體拮抗劑，本藥也能阻斷血小板聚集，但與阿司匹林在作用機(jī)理上存在差異。本藥聯(lián)合阿司匹林可以實(shí)現(xiàn)更快的抗血小板聚集的作用，而且不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性較高。

臨床治療結(jié)果顯示[1-5]，急性腦梗死（ACI ）患者采用硫酸氫氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療比單用阿司匹林效果更好，可在確保安全的前提下提高對(duì)患者的治療有效率，促進(jìn)認(rèn)知功能改進(jìn)，降低炎性因子水平并提高患者生活質(zhì)量。

用藥方法

患者在常規(guī)對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上口服阿司匹林100mg，1次/d；口服硫酸氫氯吡格雷75mg，1次/d。持續(xù)用藥2周后評(píng)估療效。

阿司匹林+阿替普酶

阿替普酶是目前臨床一線溶栓藥物，可選擇性激活血栓中與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原，并不會(huì)產(chǎn)生纖溶亢進(jìn)，效果較佳。

臨床治療結(jié)果顯示[7-8]，阿司匹林預(yù)處理聯(lián)合阿替普酶溶栓治療可顯著改善ACI患者神經(jīng)功能及血流動(dòng)力學(xué)，減輕患者神經(jīng)損傷，提高生活自理能力。

用藥方法

患者入院后行常規(guī)治療（清除自由基、改善微循環(huán)、養(yǎng)護(hù)腦神經(jīng)、降顱壓等），并在行阿替普酶溶栓前1h口服阿司匹林100mg，隨后接受阿替普酶溶栓治療：總劑量設(shè)置為 0.9 mg/kg。

初次取總劑量的10％靜脈推注，并需在60s內(nèi)推注完畢，另90％溶于250mL 0.9%的氯化鈉溶液中靜脈滴注，結(jié)合患者具體情況，1h內(nèi)靜滴量需超過總劑量的50%，并保證在3h內(nèi)靜滴完畢。維持上述劑量連續(xù)治療3d，1次/d，期間密切關(guān)注病情變化，若發(fā)生不良情況及時(shí)進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)。

阿司匹林+利伐沙班

惡性腫瘤并發(fā)缺血性腦卒中的患者中有20％～40％無明顯的腦卒中危險(xiǎn)因素，被稱為惡性腫瘤相關(guān)腦梗死[9]，可能與機(jī)體的高凝狀態(tài)有關(guān)。JAK等[10]曾收集并分析了2652例ACI患者的資料，發(fā)現(xiàn)其348例有惡性腫瘤。

利伐沙班是Xa因子直接抑制劑，口服給藥，它能同時(shí)抑制游離的Xa因子及其參與形成的凝血酶Ⅲ。COMPASS研究[11]發(fā)現(xiàn)，利伐沙班2.5mg，2次/d聯(lián)合阿司匹林100mg可有效降低冠狀動(dòng)脈疾病或外周動(dòng)脈疾病患者心肌梗死、卒中及心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)。

臨床治療結(jié)果顯示[12]，小劑量的利伐沙班聯(lián)用阿司匹林治療惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死優(yōu)于單用阿司匹林或者利伐沙班。但由于樣本量少及入選患者均為輕型卒中，且只對(duì)比了治療14d的臨床效果，研究時(shí)間較短，無法觀察并發(fā)癥情況，可能有一定偏倚，因此還需要更大樣本量及更長時(shí)間的觀察來進(jìn)一步驗(yàn)證上述結(jié)果。

用藥方法

惡性腫瘤合并ACI患者，在綜合治療基礎(chǔ)上口服沙班片2.5mg，2次/d；口服阿司匹林腸溶片100mg，1次/d。長期服用，沒有出血的情況下終生服用。

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阿司匹林+巴曲酶

巴曲酶又名蛇凝血素酶，能增強(qiáng)纖溶系統(tǒng)活性，進(jìn)而減少血栓形成，對(duì)緩解腦梗死具有積極作用。

臨床治療結(jié)果顯示[13]，在ACI治療中采用巴曲酶聯(lián)合阿司匹林效果顯著，不僅減輕腦神經(jīng)損傷，還改善血液流變學(xué)指標(biāo)，降低后遺癥的發(fā)生率。

用藥方法

ACI患者入院后，在常規(guī)治療（包括營養(yǎng)腦神經(jīng)、降血脂、降血壓、降顱內(nèi)壓、維持水電解質(zhì)酸堿平衡等）基礎(chǔ)上口服阿司匹林100mg，1次/d，治療2周；巴曲酶首次劑量為10BU，以后為5BU，隔日1次，共用3次。每次用100～250ml生理鹽水稀釋后在1～1.5h內(nèi)靜滴。

阿司匹林+依達(dá)拉奉右莰醇

依達(dá)拉奉右莰醇為依達(dá)拉奉與右莰醇兩種成分共同組成的多靶點(diǎn)神經(jīng)保護(hù)劑，依達(dá)拉奉具有清除自由基的作用，右莰醇具有明顯抗炎的作用，依達(dá)拉奉右莰醇可更好發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

臨床治療結(jié)果顯示[14]，依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合阿司匹林治療ACI患者，具有明顯改善神經(jīng)功能、氧化應(yīng)激指標(biāo)的效果，且可明顯改善腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、炎癥指標(biāo)，且安全可靠。

用藥方法

ACI患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，口服阿司匹林腸溶片，用法用量同上；依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液30mg與0.9氯化鈉溶液100ml混合靜滴，2次/d。連續(xù)用藥2周。

阿司匹林+尤瑞克林

尤瑞克林是一種可將激肽原酶轉(zhuǎn)化為血管舒張素與激肽的蛋白水解酶，可抑制血小板聚集，具有改善缺血區(qū)域血液循環(huán)與擴(kuò)張缺血部位動(dòng)脈作用，進(jìn)而減少梗死面積，改善神經(jīng)功能缺損[15]。

臨床治療結(jié)果顯示[16]，尤瑞克林聯(lián)合阿司匹林治療ACI患者，可有效提高其臨床療效，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，從而改善患者神經(jīng)功能，提升患者生活能力，促進(jìn)病情康復(fù)。

用藥方法

患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服阿司匹林腸溶片，用法用量同上；尤瑞克林（0.15 PNA單位/瓶）0.15 PNA單位溶入100mL0.9%氯化鈉溶液中靜滴，1次/d。治療1個(gè)月。

阿司匹林＋奧扎格雷鈉

奧扎格雷鈉是一種新型抗血小板聚集藥物，是高效、選擇性的血栓素合成酶抑制劑，其主要作用機(jī)制是通過抑制血栓素A2合成以及促進(jìn)前列環(huán)素生成來調(diào)節(jié)血栓素A2、前列環(huán)素之間的失衡，抑制血小板聚集，起到顯著的抗血小板聚集作用。同時(shí)奧扎格雷鈉還能擴(kuò)張血管，增加大腦的血灌注量，改善大腦微循環(huán)和能量代謝，促進(jìn)梗死血管的再通，挽救缺血半暗帶神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)功能改善。

臨床治療結(jié)果顯示[17-20]，阿司匹林聯(lián)合奧扎格雷鈉治療ACI療效肯定，能改善凝血功能，降低血小板活化程度，促進(jìn)患者腦神經(jīng)功能改善，效果優(yōu)于單獨(dú)用藥，且不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

用藥方法

患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服阿司匹林，用法用量同上；奧扎格雷鈉80mg與250 ml5%葡萄糖溶液混合靜滴，1次/d。連續(xù)治療14d。

阿司匹林+依替巴肽

依替巴肽屬于血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，可對(duì)纖維蛋白原（FIB）與血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體之間的交聯(lián)作用產(chǎn)生抑制，從而產(chǎn)生抗血小板作用，以往多被用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征的治療，在腦梗死急性期的應(yīng)用鮮有報(bào)道。

新近臨床治療結(jié)果顯示[21]，依替巴肽聯(lián)合阿司匹林治療腦梗塞急性期患者，治療2周后總有效率為93.33%，高于對(duì)照組的73.33%，多種相關(guān)指標(biāo)檢測結(jié)果均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），表明依替巴肽對(duì)腦梗死急性期有良好的治療效果，與阿司匹林能夠產(chǎn)生良好的協(xié)同作用，二者從不同的途徑抑制血小板的活化和聚集，改善患者血液流變性和凝血功能，提升治療預(yù)后，改善神經(jīng)功能[22]，且不良反應(yīng)與對(duì)照組差異不顯著（P＞0.05）。

用藥方法

對(duì)照組患者在常規(guī)對(duì)癥治療基礎(chǔ)上口服阿司匹林，用法用量同上，連續(xù)治療2周。觀察組在此基礎(chǔ)上靜脈推注依替巴肽，首次劑量135μg/kg，之后按照0.75μg/（kg·min）微量泵維持12~72h。

阿司匹林+低分子肝素

大量的臨床研究結(jié)果顯示[23]，ACI患者采用低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療效果顯著，可預(yù)防發(fā)生并發(fā)癥。但阿司匹林的最佳用藥量仍存在爭議。

我國的ACI研究中心將隨機(jī)選取的2000例ACI患者分為安慰劑組和阿司匹林組（160mg/d）?；颊甙l(fā)病2d內(nèi)開始治療，共治療28d。結(jié)果取得了令人滿意的效果。但國際腦卒中試驗(yàn)中心選取19874例ACI患者進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)，阿司匹林的劑量則為300mg/d。結(jié)果顯示患者的病死率、病情的復(fù)發(fā)率均較低，臨床癥狀均有明顯改善。

鑒于以上兩個(gè)大規(guī)模的試驗(yàn)結(jié)果，美國神經(jīng)內(nèi)科學(xué)會(huì)指出，在ACI患者發(fā)病的2d內(nèi)，讓其服用150～325mg的阿司匹林。而國內(nèi)大量文獻(xiàn)顯示，ACI患者在進(jìn)行阿司匹林聯(lián)合低分子肝素或其他藥物進(jìn)行治療時(shí)，阿司匹林的每日用量為100mg。

鑒于此情況，又有臨床醫(yī)生開展研究[24]，在使用相同劑量的低分子肝素基礎(chǔ)上，讓對(duì)照組和觀察組患者分別服用阿司匹林100mg和300mg，1次/d。結(jié)果證實(shí)，治療ACI使用300mg的阿司匹林聯(lián)合低分子肝素效果更為理想。

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責(zé)任編輯丨織星

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