·專家述評·
李尚為
(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，四川 成都 610041)
【摘要】 目的 女性生育力整體呈下降趨勢，在影響了女性生殖健康的同時，也嚴(yán)重影響了生活質(zhì)量。生殖健康和生育力保存日漸成為社會關(guān)注的焦點。生育力保存手術(shù)日漸被婦科腫瘤患者接受，胚胎冷凍、卵母細(xì)胞冷凍和卵巢組織冷凍方法的不斷改善為生育力保存提供了可行的方法。未成熟卵母細(xì)胞體外成熟、卵巢體外激活技術(shù)及干細(xì)胞技術(shù)的探索為生育力保存提供了更寬廣的思路。本文將從女性生育力的影響因素、生育力保存技術(shù)的適應(yīng)征及其生育力保存的主要方法與進(jìn)展作一述評。
【關(guān)鍵詞】 生育力保存；女性；生育力保存手術(shù)；深低溫保存；述評
女性生育力是指女性能夠產(chǎn)生卵母細(xì)胞、受精并孕育胎兒的能力。通常包括:生育質(zhì)量、妊娠或再次妊娠稱之為母親的潛力[1]。生育力保存(fertility preservation)是指使用手術(shù)、藥物或?qū)嶒炇壹夹g(shù)對存在不育風(fēng)險的各年齡段女性提供幫助，保護(hù)和保存其產(chǎn)生遺傳學(xué)后代的能力[2]。
社會的不斷發(fā)展帶給人類巨大物質(zhì)和精神財富的同時，環(huán)境污染、社會壓力等綜合因素也影響了人們的生育能力。世界衛(wèi)生組織在25 個國家的33個研究中心的調(diào)查結(jié)果表明，發(fā)達(dá)國家不孕癥的患病率約為5% ～ 8%，發(fā)展中國家一些地區(qū)可高達(dá)30%[1]。不孕癥已經(jīng)成為發(fā)病率最高的三大疾病之一。女性生育力存在個體差異，易受眾多因素影響，女性生育力的改變影響了女性生殖健康的同時，也嚴(yán)重影響了生活質(zhì)量。生殖健康和生育力保存日漸成為社會關(guān)注的焦點。本文將從女性生育力的影響因素、生育力保存技術(shù)的適應(yīng)癥和生育力保存的主要方法三個方面做一評述。
1.1 生理因素 女性年齡增加導(dǎo)致生育力下降的主要原因是卵巢儲備功能降低，卵巢內(nèi)存留的可募集卵泡數(shù)目減少及卵子質(zhì)量下降。
1.2 病理因素 卵巢早衰(POF，premature ovarian failure)是常見的嚴(yán)重影響女性生育力的病理因素，患病率高達(dá)1% [3]，可能與遺傳、自身免疫性異常、卵巢破壞等多種因素相關(guān)。①遺傳因素：決定卵巢功能的基因位點為Xq21.3-q27 或Xq26.1-q27和Xq13. 3-q21.1，此區(qū)域的缺失可能減少原始卵泡數(shù)、增加凋亡或卵泡成熟障礙導(dǎo)致的閉鎖，如Turner綜合征。大多數(shù)Turner綜合征病人在出生時生殖細(xì)胞已喪失, 但是也有部分病人是XO/XX嵌合體, 晚期才出現(xiàn)卵巢功能早衰[4]。 ②免疫學(xué)因素: POF 患者及自然絕經(jīng)后婦女體內(nèi)CD8+、CD16+ T 淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯升高，CD4+/CD8+ 明顯降低，可能影響淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)功能，引起POF。③卵巢破壞因素:包括子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔感染因素、放化療史、盆腔手術(shù)史等。子宮內(nèi)膜異位癥可從盆腔解剖結(jié)構(gòu)、卵巢功能和卵子質(zhì)量、腹腔免疫環(huán)境改變、子宮內(nèi)膜容受性降低等多個方面影響育齡期女性的生育能力。值得注意的是，腹腔鏡雙極電凝術(shù)產(chǎn)生的熱能可損傷卵巢基質(zhì)血管和卵巢髓質(zhì)組織，導(dǎo)致卵巢儲備功能降低更顯著?；熀蟀┌Y病人, 尤其是采用烷基化藥物, 卵巢早衰的風(fēng)險增加9倍, 其中21～25歲女性病人卵巢早衰風(fēng)險高達(dá)約27倍, 兒童病人化療后卵巢早衰發(fā)生率高達(dá)60% [5]。盆腔放射治療過程中，20Gy輻射就可導(dǎo)致40歲以下病人卵巢功衰竭[6]?；?、全身放療聯(lián)合骨髓移植治療, 卵巢毒副作用更明顯, 80%的兒童病人面臨卵巢功能早衰[7] 。
1.3 環(huán)境因素 包括生活方式相關(guān)危險因素、職業(yè)相關(guān)危險因素和內(nèi)分泌因素。職業(yè)相關(guān)危險因素常見:麻醉性氣體、抗腫瘤藥物、重金屬和溶劑等。內(nèi)分泌因素是指外源性的化學(xué)物質(zhì)和混合物干擾內(nèi)分泌系統(tǒng)功能。
1.4 社會因素 因個人、職業(yè)或經(jīng)濟(jì)等社會因素推遲生育計劃的女性越來越多[8]。另一方面，由于各種外界因素的影響，很多女性懷孕后會選擇人工流產(chǎn)，甚至多次人工流產(chǎn)，如人工流產(chǎn)后處理不當(dāng)，患各種疾病，從而導(dǎo)致不懷孕?；谌丝谄詹楹徒陣医y(tǒng)計局?jǐn)?shù)據(jù)，使用人口預(yù)測模型得出：“全面二孩”每年帶來的新增人口在300萬～800萬之間，估計中值為500萬。夫婦中60%是35歲以上的育齡婦女，生育難度增大。另外，人口學(xué)數(shù)據(jù)顯示，1975年到2010年中國產(chǎn)生2.18億獨生子女，每年新增約7.6萬個失獨家庭。截至2012年，我國已有100多萬個失獨家庭，未來將達(dá)到一千萬。失獨家庭夫婦較多已達(dá)到高齡，錯過再生育的最佳時期。
1.5 其他因素 不良生活方式和過大心理壓力均會對生育力產(chǎn)生影響。不良生活方式包括: 吸煙、飲酒、長期服用咖啡因、不規(guī)律飲食、營養(yǎng)不良或營養(yǎng)過剩。自然懷孕或助孕過程中，精神緊張、焦慮、沮喪等不良情緒也常影響女性生育力。生活方式或心理因素的單個因素在不同程度上影響女性生育力，如果兩種或多種疊加，會加重對生育力的危害。
2.1 癌癥病人 青春期前及生育期女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤主要包括：乳腺癌，宮頸癌，腦腫瘤，腎癌，骨肉瘤，白血病、淋巴瘤及其他血液系統(tǒng)惡性疾病[9,10]。放療、化療和盆腔手術(shù)治療都可能對卵巢功能造成不可逆轉(zhuǎn)的損害，降低或損失生育力。隨著癌癥早期診斷率的提高、新型化療藥的出現(xiàn)和放化療方案的改進(jìn), 兒童、年輕女性癌癥患者生存率明顯提高。大劑量放、化療及骨髓移植(bone marrow transplantation，BMT) 可使超過90%年輕女性惡性腫瘤患者病情得到緩解[11]，但卵巢功能受到明顯影響, 約80%的病人面臨卵巢功能早衰[7]。
2.2 自體免疫性或血液系統(tǒng)疾病的病人 自身免疫性或血液系統(tǒng)疾病的病人, 接受大劑量化療/放療后, 有卵巢功能衰竭的風(fēng)險。
2.3 婦科手術(shù)病人 卵巢部位手術(shù)可引起卵巢儲備功能下降，如卵巢囊腫剝除術(shù)、子宮內(nèi)膜異位癥的保守性或半根治性手術(shù)、子宮切除術(shù)、根治性輸卵管切除術(shù)等。另外，腹腔鏡雙極電凝術(shù)可能對卵巢造成熱損傷，引起卵巢功能下降。
2.4 卵巢功能早衰病人
2.5 要求推遲生育的病人
2.6 不孕癥病人 不孕癥病人移植新鮮胚胎后剩余胚胎可以凍存, 以備再次移植。
3.1 手術(shù)治療 卵巢移位：腫瘤患者在接受盆腔放療時，可將卵巢固定到盡量遠(yuǎn)離盆腔的位置， 而不改變其與輸卵管的解剖關(guān)系。然而，由于輻射具有分散性，卵巢移位有一定的風(fēng)險性，卵巢并非總能得到保護(hù)，因此卵巢移位實施時間應(yīng)盡量接近開始放療的時間，以縮短移位時間[10]。生育力保存手術(shù)(Fertility-sparing surgey，F(xiàn)SS)[12]。①宮頸癌：為保存年輕女性生育力，Ⅰa2 ～Ⅰb 期宮頸癌患者可行根治性宮頸切除術(shù)，術(shù)式包括經(jīng)陰道、開腹、腹腔鏡和機器人宮頸切除術(shù)[10]。經(jīng)陰道宮頸切除術(shù)僅適用于腫物直徑<2cm患者，因為當(dāng)腫物直徑>2cm時，陰式手術(shù)切除范圍局限，復(fù)發(fā)率顯著增高。其他三種術(shù)式可在必要時擴(kuò)大宮旁組織的切除范圍，因此可適用于腫物直徑>2且<>[13]。②子宮內(nèi)膜癌：浸潤深度局限于子宮內(nèi)膜，病理分型為高分化腺癌的子宮內(nèi)膜癌患者可選擇口服孕激素來暫時保存生育力。由于子宮內(nèi)膜癌高復(fù)發(fā)率的特點，當(dāng)患者完成生育計劃后，應(yīng)手術(shù)治療。文獻(xiàn)報道早期子宮內(nèi)膜癌患者經(jīng)孕激素治療后成功妊娠，但是孕激素治療的最佳劑量和治療方案尚需進(jìn)一步明確。另外，該治療在高期別和復(fù)發(fā)率較高子宮內(nèi)膜癌患者中的安全性也需進(jìn)一步證實。③卵巢癌：交界性卵巢癌和惡性卵巢干細(xì)胞腫瘤患者可考慮生育力保存手術(shù)。但在侵襲性卵巢上皮癌患者中，生育力保存手術(shù)的應(yīng)用晚于交界性卵巢癌和惡性卵巢干細(xì)胞腫瘤。目前尚缺乏前瞻性實驗來評估生育力保存手術(shù)在侵襲性卵巢上皮癌患者中的作用，但就目前的證據(jù)來看，F(xiàn)SS在部分年輕的卵巢上皮癌患者中是安全的，適用于病理分型不明確的IA-IC1-2期患者和病理分型明確的IA期患者。最新報道指出，對于高期別的交界性卵巢癌患者，F(xiàn)SS與腫瘤復(fù)發(fā)無明確關(guān)系[14],對于高風(fēng)險的卵巢癌患者不應(yīng)該完全否定FSS[15]。
3.2 輔助生殖技術(shù)
3.2.1 胚胎冷凍技術(shù) 目前胚胎冷凍技術(shù)較成熟，卵裂球期或囊胚期的胚胎對冷凍較穩(wěn)定，玻璃化冷凍胚胎復(fù)蘇率已達(dá)到90% 以上[16]，是目前惟一被北美生殖醫(yī)學(xué)委員會認(rèn)可的臨床可開展的生殖力保存方法，能有效減少患者反復(fù)接受激素刺激促排卵治療。研究表明，凍融周期與新鮮周期胚胎相比，妊娠率顯著提高[17]。凍融胚胎與新鮮胚胎移植后單胎妊娠患者產(chǎn)前出血、早產(chǎn)、低體重兒和圍產(chǎn)期死亡率風(fēng)險均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示凍融胚胎移植后圍產(chǎn)期不良事件發(fā)生率顯著低于新鮮胚胎移植[18]。該技術(shù)僅適用于已結(jié)婚的女性，而且需要對卵巢進(jìn)行藥物刺激以獲得多個卵母細(xì)胞進(jìn)行受精。卵巢刺激過程中的高雌激素治療方法對激素依賴性腫瘤，例如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等有不利的影響，無法很好的保證其安全性[16]。另外，獲取卵母細(xì)胞進(jìn)行體外受精之前，促排卵需要2 ～ 5 周的時間，因此該技術(shù)也不適用于開始化療或惡性程度高的腫瘤患者[19]。
3.2.2 卵母細(xì)胞冷凍 包括未成熟卵母細(xì)胞(GV或MⅠ期)或成熟卵母細(xì)胞(MⅡ期)的冷凍。將卵母細(xì)胞冷凍保存，在需要時解凍并通過體外受精-胚胎移植(In vitro fertilization - embryo transfer， IVF-ET)技術(shù)受精獲得胚胎，在女性生育力的保存方面有廣闊的應(yīng)用前景[19，20]。對于成熟卵母細(xì)胞的冷凍，玻璃化冷凍方法凍存的卵母細(xì)胞存活率優(yōu)于慢速程序化冷凍方法，是凍存卵母細(xì)胞非常有效的方法[21]。隨著卵母細(xì)胞冷凍技術(shù)及胞漿內(nèi)單精子顯微注射(Intracytoplasmic sperm injection，ICSI) 技術(shù)的逐步成熟，冷凍卵母細(xì)胞的復(fù)蘇率、受精率、臨床妊娠率都有了明顯提高[22,23]。成熟卵母細(xì)胞(MⅡ)解凍后經(jīng)受精形成胚胎，單胚胎移植后妊娠率32%～65%，活產(chǎn)率>50%，出生嬰兒的先天性異常率與自然妊娠相似[19]。
未成熟卵母細(xì)胞的冷凍主要針對卵巢不能刺激和不能推遲治療的癌癥患者，可從卵泡期、黃體期以及卵巢組織中收集，但是總體妊振率是很低的[24], 低體外成熟率和受精率仍是未成熟卵母細(xì)胞冷凍的瓶頸。另外關(guān)于GV 是在培養(yǎng)成熟后冷凍還是冷凍后再培養(yǎng)的問題，目前普遍傾向于未成熟卵母細(xì)胞先體外培養(yǎng)成熟后冷凍 [24]。主要應(yīng)用于以下幾方面:接受腫瘤放、化療而損傷卵巢功能患者;遺傳性疾病( 如BRCA突變)需要預(yù)防性切除輸卵管、卵巢及卵巢早衰;體外受精取卵日取精失敗;因某些原因不能凍存胚胎;希望延遲生育年齡;建立卵子庫;調(diào)配供卵與受孕最佳時機之間的時間[19]。
3.2.3 卵巢組織冷凍 癌癥病人因治療時間緊迫或禁忌癥等原因不能接受超排卵而凍卵或凍胚, 可采選擇凍存卵巢組織方法保存生育力。凍存卵巢組織則可以通過自體原位或異位移植, 恢復(fù)病人內(nèi)分泌功能和/或排卵功能。卵巢組織凍存與再植技術(shù)具有廣闊前景，不需要激素刺激卵巢組織，對于青少年及兒童惡性腫瘤生存者是保留生育力的唯一方法，有充足的證據(jù)支持卵巢組織冷凍和再移植技術(shù)，不應(yīng)該局限于實驗階段[25]。
關(guān)于卵巢組織冷凍方法，程序化冷凍的優(yōu)點是使用低濃度冷凍保護(hù)劑，缺點為可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)冰晶形成。玻璃化冷凍是快速冷凍方法，需要高濃度的冷凍保護(hù)劑，具有化學(xué)毒性和滲透性損傷，降溫快減少了冰晶形成對卵子的損傷[19]。目前全球共有超過40名新生兒通過程序化冷凍法凍存卵巢技術(shù)出生[10]，通過玻璃化冷凍法凍存卵巢技術(shù)出生的新生兒據(jù)報道僅有一名[26]。玻璃化冷凍原理是為防止細(xì)胞外冰晶形成而減少對細(xì)胞的損害，與程序化冷凍相比，可更好地保存卵泡和基質(zhì)結(jié)構(gòu)，提高卵泡存活率，從而改善移植后卵巢組織功能。但就目前數(shù)據(jù)分析，兩種冷凍方法用于卵巢組織冷凍的效果相當(dāng)，尚需以活產(chǎn)率作為評價目標(biāo)的前瞻性隨機對照試驗來進(jìn)一步證實[26]。
卵巢組織凍存后移植可分為原位(盆腔或卵巢髓質(zhì)或腹膜窗)或異位(腹壁，前臂，直腸肌等)移植。影響移植后卵巢組織壽命的因素包括：①卵巢儲備功能(與年齡相關(guān)的竇卵泡數(shù)量)。② 冷凍保存前的化療。③卵巢組織塊大小和冷凍、解凍技術(shù)。④卵巢組織中不同卵泡的分布。⑤移植后卵巢組織局部缺血損傷[19]。無論是慢速冷凍還是玻璃化冷凍卵巢組織, 均有兩個難題需要攻克:一是冷凍保護(hù)劑在卵巢組織塊內(nèi)滲透性差和細(xì)胞毒性, 二是移植后組織缺血損傷和血供重建。
本課題組發(fā)現(xiàn)改良玻璃化冷凍NIV(needle immersed vitrification)法的冷凍效果優(yōu)于程序化冷凍法及微滴法，能有效保存卵泡形態(tài)和發(fā)育潛能[27,28]。凍融小鼠卵巢組織異體移植后，與慢速冷凍法相比，NIV法可以更好地保存間質(zhì)細(xì)胞、膠原束、細(xì)胞間隙及始基卵泡[27,29,30]。而卵巢組織間質(zhì)細(xì)胞和基質(zhì)成分的完整保存，對冷凍復(fù)蘇后卵巢組織片體外培養(yǎng)或移植后卵泡的支持和營養(yǎng)以及微循環(huán)的建立具有重要作用[27]。在此基礎(chǔ)上，課題組進(jìn)一步探討改善卵巢組織移植后缺血再灌注損傷，提高卵巢移植物質(zhì)量的方法。通過高通量蛋白芯片技術(shù)檢測凍融前后卵巢組織中多種促血管生成因子的表達(dá)量，發(fā)現(xiàn)凍融后間質(zhì)中多種促血管生成因子水平下降，其中差異最顯著的因子是Angiogenin及bFGF( basic fibroblast growth factor)。之后建立NIV冷凍法凍融人卵巢組織短期體外培養(yǎng)后異種移植模型，采用免疫組織化學(xué)法檢測微血管密度、間質(zhì)細(xì)胞增殖和凋亡和卵泡計數(shù)，評估移植后效果。發(fā)現(xiàn)NIV法凍融人卵巢組織在體外培養(yǎng)液中添加200ng/ml Angiogenin培養(yǎng)5天后異種移植后血管重建作用最佳，間質(zhì)細(xì)胞凋亡降低。添加100ng/ml和150ng/ml bFGF體外培養(yǎng)2天后人卵巢組織異種移植后血管重建作用最佳，間質(zhì)細(xì)胞增殖增加。提示添加Angiogenin及bFGF至體外培養(yǎng)體系中并培養(yǎng)適當(dāng)時間，對NIV法凍融人卵巢組織短期移植后血管重建及基質(zhì)保護(hù)有明顯促進(jìn)作用[31]。此外,凍存卵巢組織中是否攜帶腫瘤細(xì)胞, 關(guān)系到移植安全性問題。研究表明，這主要取決于腫瘤的類型和分期，白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤及Burkitt 淋巴瘤患者卵巢再植后引入惡性細(xì)胞具有高風(fēng)險性[32]。
3.2.4 未成熟卵母細(xì)胞體外培養(yǎng)成熟(in vitro maturation, IVM)是指將GV期或MI期的卵母細(xì)胞在體外培養(yǎng)發(fā)育到第二次減數(shù)分裂中期(MII期)，能夠正常發(fā)育、受精和著床。IVM 具有治療簡單、藥物使用少、減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、避免卵巢過度刺激等優(yōu)點, 目前IVM研究已由單純基礎(chǔ)研究擴(kuò)展到治療多囊卵巢綜合癥、卵巢高/ 低反應(yīng)性、卵巢反應(yīng)不齊、自然周期降低治療成本和預(yù)防促排卵不良反應(yīng)、供卵、生殖保險等多個領(lǐng)域, 有廣闊的應(yīng)用前景[33]。雖然目前研究表明人卵母細(xì)胞體外發(fā)育潛能明顯低于體內(nèi)成熟, 臨床妊娠率較低，但大量研究表明IVM 是可行的[34]，近期已有活產(chǎn)嬰兒報道[35]。目前很多研究發(fā)現(xiàn)利用TGF-β因子、EGF樣因子及cAMP調(diào)控因子等的作用可以改善IVM體外培養(yǎng)體系，但仍需進(jìn)一步縮小體外培養(yǎng)和體內(nèi)培養(yǎng)間的差距[26]。
IVM技術(shù)可以聯(lián)合卵巢冷凍技術(shù)，在切割及冷凍卵巢皮質(zhì)之前， 將所有可見竇卵泡中的生殖泡期(GV)卵母細(xì)胞抽吸出來，去除部分卵丘顆粒細(xì)胞，以適用于冷凍卵子的玻璃化冷凍方法對其進(jìn)行保存，降低卵巢組織移植后腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險。對于患雌激素依賴性腫瘤和需要盡快行抗腫瘤治療而不允許促排卵的患者，可在抗腫瘤治療前取出小卵泡并行IVM，將所獲得的成熟卵或胚胎進(jìn)行玻璃化冷凍，且取卵時機不受月經(jīng)周期時相的限制[10]。
3.2.5 卵巢體外激活(in vitro activation，IVA) 將患者卵巢組織玻璃化冷凍保存，取出1～2塊組織剪碎為大小1～2 mm2的碎片約100塊。將40～80塊碎片移植入患者輸卵管漿膜層下。超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育生長情況，給予卵泡刺激素(FSH)刺激，待發(fā)現(xiàn)植入組織正常生長后行促排卵。IVA的機制目前認(rèn)為與海馬腫瘤抑制通路有關(guān)。海馬腫瘤抑制通路可以調(diào)控人體內(nèi)器官大小，此通路的失調(diào)將導(dǎo)致組織器官的增長。而對取出的卵巢組織實施剪碎處理的過程能夠刺激海馬通路并促使結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF/CCN2)表達(dá)增多，從而激發(fā)卵巢碎片的生長，促進(jìn)卵泡生長發(fā)育[36，37]。雖然IVA技術(shù)仍處于探索階段，仍需要更多的研究以證實IVA技術(shù)的安全性，但對于卵巢功能已經(jīng)衰退的患者具有重要意義。
3.3 藥物治療 主要指激素治療，包括下丘腦促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)、孕激素、抗雌激素制劑和芳香化酶抑制劑等。GnRH-a一般主張在化療前7～10 d使用[38]，可抑制下丘腦- 垂體- 卵巢軸，使大部分卵泡處于靜息狀態(tài)，減小化療藥物對生長期卵泡的損傷[16]；抑制FSH 分泌，減少子宮卵巢血流灌注，激活卵母細(xì)胞GnRH 受體，上調(diào)性腺內(nèi)抗凋亡分子和(或)保護(hù)未分化的胚胎干細(xì)胞[10]。Del等使用GnRH 激動劑暫時抑制卵巢功能， 可顯著降低化療導(dǎo)致年輕腫瘤患者發(fā)生POF 的危險性[39]。雌激素受體陽性的惡性腫瘤患者應(yīng)禁用GnRH-a，若仍需使用GnRH-a，也應(yīng)在嚴(yán)格的風(fēng)險效益評估后進(jìn)行[16]。
3.4 現(xiàn)代生物技術(shù)治療?、匍g充質(zhì)干細(xì)胞移植: 通過間充質(zhì)干細(xì)胞移植技術(shù)提高烷化劑損傷卵巢的功能[40]/ ②成年小鼠及人卵巢分離雌性生殖干細(xì)胞系( female germlinestem cells，F(xiàn)GSC) ，通過生殖干細(xì)胞移植以來使衰竭的卵巢重獲功能[41]。干細(xì)胞技術(shù)的不斷探索有望使育齡期放化療病人重獲卵巢功能。
女性生育力保存技術(shù)大大改善了腫瘤等疾病康復(fù)者生育需求和生殖健康。在多種生育力保存措施中，生育力保存手術(shù)、藥物治療、胚胎冷凍、卵母細(xì)胞冷凍、卵巢組織冷凍和體外成熟培養(yǎng)的聯(lián)合應(yīng)用, 以及體外激活技術(shù)和干細(xì)胞技術(shù)的不斷發(fā)展和應(yīng)用，為保存女性生育力提供了更加靈活、可行的方案,是將來的發(fā)展趨勢。
【參考文獻(xiàn)】
[1]何方方，生育力評價專題討論——女性生育力及其影響因素，實用婦產(chǎn)科雜志 2015, 31(1) : 1-2.
[2]喬杰，夏曦，李紅真．生育力保護(hù)與婦科惡性腫瘤治療后患者的輔助生育問題．實用婦產(chǎn)科雜志 2014,30：729-731.
[3]Rebar RW, Premature ovarian failure[M].Menopause:biology and pathobiology,JKelsey, RMarcus, Editors.2000, Academic Press:SanDiego.p.135 -146.
[4]Huang JY, TulandiT, Holzer H,et al.Cryopreservation of ovarian tissue and in vitro matured oocytes in a female with mosaic Turner syndrome:CaseReport[J].HumReprod, 2008, 23 (2):336 -339.
[5]Larsen EC, Muller J, Schmiegelow K.Reduced ovarian function in long-term survivors of radiation-and chemotherapy-treated childhood cancer[J].J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88 (11):5307 -5314.
[6]Lushbaugh CC, Casarett GW.The efects of gonadalir radiation in clinical radiation therapy: a review[J].Cancer, 1976, 37:1111 -1125.
[7]Thibau dE, Rodriguez-MaciasK, Trivin C, et al.Ovarian function after bonemarrow transplantation during childhood[J].BoneMarrow Transplant, 1998, 21 (3):287 -290.
[8]te Velde ER, Pearson PL.The variability of female reproductive ageing[J].Hum ReprodUpdate, 2002, 8 (2):141 -154.
[9]American Cancer Society, Cancer facts and figures-006[J]. American Cancer Society: Atlanta, GA.2006,15(5):860-764.
[10] 韓瑩，張云山.女性腫瘤患者生育力的保存.實用醫(yī)學(xué)雜志,2015, 31(20):3454-3456.
[11] Donnez J， Dolmans MM， Pellicer A， et al． Restoration of ovarian activity and pregnancy after transplantation of cryopreserved ovarian tissue： a review of 60 cases of reimplantation [J]． Fertil Steril， 2013，99(6)：1503-1513.
[12] Jeong-Yeol Park, Hextan Yuen Sheung Ngan, Won Park, et al,Asian Society of Gynecologic Oncology International Workshop 2014,J Gynecol Oncol, 2015, 26 (1): 68-74.
[13] Li J, Wu X, Li X, et al. Abdominal radical trachelectomy: is it safe for IB1 cervical cancer with tumors ≥ 2 cm. Gynecol Oncol, 2013,131(1):87-92.
[14] Helpman L, Beiner ME, Aviel-Ronen S, et al,Safety of ovarian conservation and fertility preservation in advanced borderline ovarian tumors.Fertil Steril, 201,104(1):138-144.
[15] Antonino Ditto, Giorgio Bogani, Fabio Martinelli, et al,Fertility-sparing surgery in high-risk ovarian cancer.J Gynecol Oncol, 2015, 26(4): 350-351.
[16] 潘寧寧,馬彩虹,女性生育力保存與腫瘤生殖學(xué),中國婦產(chǎn)科臨床雜志, 2015,16:481-482.
[17] Roque M，Lattes K，Serra S，et al． Fresh embryo transfer versus frozen embryo transfer in in vitro fertilization cycles: a systematic review and meta-analysis[J]． FertilSteril，2013，99(1):156-162.
[18] Maheshwari A，Pandey S，Shetty A，et al． Obstetric and perinatal outcomes in singleton pregnancies resulting from the transfer of frozen thawed versus fresh embryos generated through in vitro fertilization treatment: a systematic review and meta-analysis[J]． Fertil Steril，2012，98(2): 368-377.
[19] 徐清華, 李冬秀, 張敏.女性生育力保存冷凍技術(shù)研究進(jìn)展, 解放軍醫(yī)藥雜志, 2015, 27(5) : 17-20.
[20] Practice Committees of American Society for Reproductive Medicine，Society for Assisted Reproductive Technology．Mature oocyte cryopreservation: a guideline[J]． Fertil Steril，2013，99(1):37-43．
[21] Mature oocyte cryopreservation：a guideline.Fertil Steril，2013，99(1)：37-43.
[22] Sarit A，Ronit M，Tal C，et al.What is the quality of information on social oocyte cryopreservation provided by websites of Society for Assisted Reproductive Technology member fertility clinics? Fertil Steril，2014，101(8)：2222-2226.
[23] 潘寧寧,鄭曉英,馬彩虹等，卵母細(xì)胞玻璃化冷凍的臨床結(jié)局分析，中國婦產(chǎn)科臨床雜志,2015,16(3):483-485.
[24] 姜李樂，韋多，張翠蓮，未成熟卵母細(xì)胞凍存，生殖醫(yī)學(xué)雜志, 2014,23(4):589-593.
[25] Donnez J, Dolmans MM.Ovarian tissue freezing: current status.Curr Opin Obstet Gynecol, 2015,27(3):222-230.
[26] Michel De Vos, Johan Smitz, Teresa K Woodruff, et al,Fertility preservation 2:Fertility preservation in women with cancer[J]. Lancet, 2014, 384(9950): 1302-1310.
[27] Wang Y, Xiao Z, Li L, et al. Novel needle immersed vitrification: a practical and convenient method with potential advantages in mouse and human ovarian tissue cryopreservation. Hum Reprod, 2008,23(10): 2256-2265.
[28] Xiao Z, Wang Y, Li L,et al,Needle immersed vitrification can lower the concentration of cryoprotectant in human ovarian tissue cryopreservation. Fertil Steril, 2010,94(6):2323-2328.
[29] Xiao Z, Wang Y, Li LL, et al. In vitro culture thawed human ovarian tissue: NIV versus slow freezing method. Cryo Letters, 2013,34(5):520-526.
[30] Xiao Z, Li SW, Zhang YY, et al. Niv versus dropping vitrification in cryopreservation of human ovarian tissue. Cryo Letters, 2014,35(3):226-231.
[31] Kang BJ, Wang Y, Zhang L, et al. bFGF and VEGF improve the quality of vitrified-thawed human ovarian tissues after xenotransplantation to SCID mice.J Assist Reprod Genet, 2016,33(2):281-289.
[32] Greve T， Schmidt KT， Kristensen SG， et al． Evaluation of the ovarian reserve in women transplanted with frozen and thawed ovarian cortical tissue [J]. Fertil Steril, 2012,97 (6)：1394-1398.
[33] 姜李樂,韋多,張翠蓮,人未成熟卵母細(xì)胞培養(yǎng)體系研究進(jìn)展,生殖與避孕, 2014,34(3):388-394.
[34] Strowitzki T. In vitro maturation (IVM) of human oocytes.Arch Gynecol Obstet, 2013, 26(9):37-42.
[35] Prasath EB, Chan MLH, Wong WHW, et al. First pregnancy and live birth resulting from cryopreserved embryos obtained from in vitro matured oocytes after oophorectomy in an ovarian cancer patient. Hum Reprod, 2014, 29(2): 276-278.
[36] 王碧君，郭藝紅，婦科腫瘤患者卵巢生育功能的維持和激發(fā)，國際生殖健康/ 計劃生育雜志, 2015,34(3):437-440.
[37] Kawamura K，Cheng Y，Suzuki N，et al. Hippo signaling disruption and Akt stimulation of ovarian follicles for infertility treatment [J]. Proc Natl Acad Sci USA，2013，110(43)：17474-17479.
[38] 嚴(yán)杰，喬杰，年輕女性癌癥患者的生育力保存，國際生殖健康/ 計劃生育雜志, 2011,30(2):275-278.
[39] Del ML， Ceppi M， Poggio F， et al． Gonadotropin-releasing hormone analogues for the prevention of chemotherapy-induced premature ovarian failure in cancer women： Systematic review and meta-analysis of randomized trials [J]. Cancer Treat Rev, 2014,40(5):675-683.
[40] Wang S，Yu L，Sun M， et al． The therapeutic potential of umbilical cord mesenchymal stem cells in mice premature ovarian failure[J]．Biomed Res Int, 2013,2013:690491. doi: 10.1155/2013/690491.
[41] 王燕蓉，裴秀英，腫瘤生育與女性癌癥患者的生育力保存，寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2014,36(1):115-120.
LI Shangwei
(Reproductive Medicine Center, West China Second University Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China)
【Abstract】 The current female fertility declined on the whole, and this trend affected women′s reproductive health and the quality of life at the same time. Reproductive health and fertility preservation is increasingly becoming the focus of social attention. Fertility-sparing surgery is accepted by more and more gynecology tumor patients. Improvement of embryo, oocyte and ovarian tissue cryopreservation provides feasible methods for fertility preservation. And the exploration in vitro maturation, in vitro activation and stem cell technology provide broader thinking for fertility preservation. This article is a review about the influence factors of female fertility, indications for fertility preservation technology and the main method and progress of fertility preservation.
【Key words】 Fertility preservation; Female; Fertility-sparing surgery; Cryopreservation; Review
基金項目：國家自然科學(xué)基金(31171442)
【中圖分類號】 R 715.5
【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A
doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.05.001
(收稿日期： 2016-02-26； 編輯： 張文秀)
執(zhí)行編委簡介：李尚為，女，四川大學(xué)華西二院教授，博士生導(dǎo)師, 生殖醫(yī)學(xué)中心學(xué)科主任，四川省學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人，享受國務(wù)院政府特殊津貼專家。中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會第一、二屆常務(wù)委員，曾擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會管理與倫理學(xué)組副組長，現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會臨床學(xué)組委員，中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科內(nèi)分泌學(xué)組委員，中華醫(yī)學(xué)會四川省生殖醫(yī)學(xué)專委會主任委員，《西部醫(yī)學(xué)》編委。1993年～1994年赴日本神戶大學(xué)高級訪問學(xué)者，在四川省率先開展生殖醫(yī)學(xué)輔助生殖技術(shù)臨床及前沿基礎(chǔ)研究。1997年獲得四川省首例試管嬰兒成功誕生，1999年獲得西南地區(qū)首例卵巢早衰的絕經(jīng)婦女贈卵試管嬰兒成功；獲國家自然科學(xué)基金，國家“十二五”及“十一五”科技支撐項目等國家級及省級課題20余項；國家發(fā)明專利1項，省科技進(jìn)步獎2項，參編教材及專著多部，國內(nèi)外知名期刊發(fā)表論文百余篇，其中SCI收錄20余篇。培養(yǎng)博士、碩士研究生50余名。E-mail: lswivf01@sina.com
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