| IBD的一線治療藥物 已經(jīng)使用半個(gè)多世紀(jì)的柳氮磺胺吡啶長(zhǎng)期被作為IBD的一線治療藥物，但因其有較多的副作用，很多胃腸科醫(yī)生不愿用它；1977年，Azad醫(yī)生對(duì)該藥進(jìn)行藥代學(xué)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)它的治療活性成份僅為5-氨基水楊酸(5-ASA）部分，隨后各種5-ASA的緩釋劑型相繼問(wèn)世，如目前使用的國(guó)產(chǎn)惠迪、法國(guó)的艾迪沙、美國(guó)的麥莎拉嗪等；這些緩釋5-ASA制劑因受胃腸道PH值個(gè)體差異的影響因而療效不太穩(wěn)定，十余年來(lái)的綜合報(bào)道療效不超過(guò)50%，有10%左右的患者因其胃腸道副作用而不能耐受。后來(lái)，醫(yī)藥學(xué)者又將兩分子5-ASA的氮鍵相偶聯(lián)，合成奧柳氮、巴柳氮、徐柳氮等。國(guó)產(chǎn)奧柳氮（商品名稱帕斯坦）臨床使用5年來(lái)，有效率在55%左右，但約有20%左右的患者因其胃腸道嚴(yán)重副作用而不能耐受。 甲硝唑、妥布霉素和喹諾酮類是抗腸道厭氧菌藥，用藥初始階段約50%左右的IBD體現(xiàn)出較好療效，但隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)其療效逐漸衰減，這幾種抗菌藥仍是良好的IBD 早期治療藥，也可以看作IBD的一線藥物。一線藥物治療IBD雖然療效一般，但在尚無(wú)特效藥物的今天仍不失為治療IBD的首選藥物，尤其是早期中輕度IBD。任何一種藥物的療效體現(xiàn)不完全取決于藥物本身，還與醫(yī)生掌握藥物的劑量、療程及靈活調(diào)劑組合有關(guān)。IBD的一線治療藥更依賴于?？漆t(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和靈活應(yīng)用，如增加一些解痙止痛的對(duì)癥治療藥物拮抗其副作用，增加一些抗炎、收斂、活血等協(xié)同性藥物，能有效改善5-ASA類、柳氮類的耐受性并提高療效，使更多的IBD患者能得到有效治療。 IBD的二線治療藥物 對(duì)一線藥物無(wú)反應(yīng)的重度IBD或處于急性活動(dòng)期的IBD可以應(yīng)用皮質(zhì)激素，主要代表藥物有強(qiáng)地松和地塞米松。然而大多數(shù)醫(yī)生和患者都不愿意使用激素甚至反對(duì)使用激素。實(shí)際上，科學(xué)及時(shí)地使用激素不但可以起到優(yōu)良的治療效果還可以控制疾病進(jìn)展為不可醫(yī)治的IBD，因此，關(guān)鍵在于善不善于使用激素。使用激素至少應(yīng)注意兩點(diǎn)：一是使用時(shí)應(yīng)由高劑量向低劑量遞減，勿由低劑量向高劑量遞增，避免誘導(dǎo)“激素抵抗”和“激素依賴”；二是疾病控制后在激素遞減過(guò)程中切勿太快太急，應(yīng)及時(shí)用一線藥物或低劑量免疫抑制劑予以頂替，避免產(chǎn)生“反跳”。 激素不應(yīng)單獨(dú)使用于IBD患者的治療，一般與甲硝唑、喹諾酮、妥布霉素同用，以防止炎癥擴(kuò)散。臨床經(jīng)驗(yàn)證明，在治療潰瘍性結(jié)腸炎時(shí)，適當(dāng)應(yīng)用抗凝血藥或溶栓藥有助于疾病的轉(zhuǎn)歸，這是因?yàn)闈⒔Y(jié)的局部處于“高凝”狀態(tài)，黏膜的中心微血管常有微血栓形成，造成“星狀潰瘍”，進(jìn)而形成片狀潰瘍。在控制急性活動(dòng)期IBD時(shí)，以5-ASA、激素、抗菌藥物組合應(yīng)用為合理，而不選用奧柳氮、激素、抗菌藥組合，因?yàn)榱愋枰揽看竽c內(nèi)細(xì)菌酶裂解出5-ASA才能發(fā)揮其治療學(xué)效應(yīng)，而柳氮類與抗生素同用會(huì)降低其裂解作用。急性活動(dòng)期過(guò)后，大部分患者僅用一線藥物就可以維持，仍有少部分患者需間歇使用激素。不少潰瘍性結(jié)腸炎呈“自限”性規(guī)律，內(nèi)鏡表現(xiàn)長(zhǎng)期處于某一狀態(tài)，僅有個(gè)別患者呈持續(xù)性進(jìn)展，這些患者若不及時(shí)控制，很快便進(jìn)展為不可治的纖維化“臘腸”。進(jìn)入緩解期的IBD，更需要長(zhǎng)期甚至是終身的維持治療。 IBD的三線治療藥物 對(duì)于重度IBD且有激素抵抗的患者，不得已使用三線治療藥物。三線治療藥物主要包括：甲氨蝶呤（MTX）、6-巰基嘌呤（6-MP）和環(huán)孢菌素A（CSA），其中MTX因其毒性較為“柔和”而常被使用，一般有兩種使用方法：一種是較大劑量沖擊療法，每次給25mg~100mg靜滴，視對(duì)肝、腎、造血系統(tǒng)的影響而定，每周1次~2次，4周為一個(gè)療程；6-MP的起效劑量較高，且對(duì)肝、腎、造血功能影響較大，較少單獨(dú)應(yīng)用，一般是100mg~200mg口服，每周2次~3次，四周為一個(gè)療程；環(huán)孢菌素A是一種良好免疫抑制劑，然其價(jià)格昂貴，影響其使用范圍，但該藥起效慢，一般應(yīng)用后8天~10天起效，每天口服200mg~400mg，癥狀控制后可改為維持量，200mg每周2次口服。環(huán)保菌素A的副作用也較常見，主要表現(xiàn)為內(nèi)臟器官的劇烈痙攣，尤以注射劑為多，常需緊急停藥。重度的IBD患者常伴有營(yíng)養(yǎng)不良、貧血、低蛋白等并發(fā)癥，因此免疫抑制劑的使用受到嚴(yán)重限制，只有在體質(zhì)允許的情況下才使用，但科學(xué)及時(shí)地使用適宜的免疫抑制劑常可避免手術(shù)治療。免疫抑制劑常與激素、抗生素同時(shí)應(yīng)用，以提高藥物的起效時(shí)間，早日控制住急性發(fā)作癥狀，隨著疾病的日趨緩解，激素和抗生素也逐漸減停。 難治性IBD 大約有5%的潰瘍性結(jié)腸炎患者進(jìn)展為難治性IBD ,當(dāng)潰瘍性結(jié)腸炎進(jìn)展到大腸黏膜廣泛性潰爛并形成肉芽增生（炎性息肉）時(shí)，腸黏膜已失去再生的基礎(chǔ)，任何藥物都無(wú)法使其轉(zhuǎn)歸，且有惡變的可能。這類患者便是手術(shù)適應(yīng)癥，所以潰結(jié)患者應(yīng)了解自身疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律，盡早地得到專科治療。潰結(jié)的外科治療也并非十分理想，因?yàn)榫植看竽c切除不可能治愈潰結(jié)，保留直腸的“回直腸吻合術(shù)”雖然能改善體質(zhì)但仍留有直腸病灶，而“回肛吻合術(shù)”的失敗率很高且術(shù)后便次太多，有“爛肛”后遺癥，這些都嚴(yán)重影響術(shù)后生活質(zhì)量。對(duì)IBD中的克羅恩氏病來(lái)講，術(shù)后效果更差，因?yàn)樵摬〉奶攸c(diǎn)是“切了一截再壞一截”，所以該病盡量采用內(nèi)科治療，只有在出現(xiàn)梗阻時(shí)不得已情況下才考慮外科治療。 IBD生物治療展望 目前，IBD尚無(wú)特效的化學(xué)治療藥物，上述所列的一、二、三線藥物僅對(duì)部分患者有效，所以，研究IBD的學(xué)者們努力在生物治療方面探索出路。 雖然IBD的病因病理尚未知曉，但是許多學(xué)者認(rèn)為這一難題會(huì)最終被攻破，并為臨床藥研提供方向。現(xiàn)已知曉，輔助型T細(xì)胞CD4+分化的T細(xì)胞亞群是調(diào)控人體免疫的主體細(xì)胞，T細(xì)胞亞群有TH1型、TH2型,通過(guò)他們各自分泌或誘導(dǎo)其他細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子精密調(diào)控人體的免疫系統(tǒng)，當(dāng)他們的調(diào)控機(jī)制失去平衡時(shí)，免疫反應(yīng)被擴(kuò)大化并產(chǎn)生持續(xù)的免疫損傷，此時(shí)就發(fā)生了IBD。生物治療的范圍很廣，包括內(nèi)源性分離提取物，如血產(chǎn)品或微生物疫苗，也有重組多肽或蛋白等各種細(xì)胞因子及其抗體，還包括重組腺病毒載體轉(zhuǎn)染黏膜干細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)基因治療。目前美國(guó)已研制出并用于臨床的有人鼠嵌合單克隆抗體英福利昔（inflixmab），該藥是一種靶向人體腫瘤壞死因子（TNF-α） 的受體拮抗劑，8周為一個(gè)療程，總有效率在52%~81%，為重癥IBD或難治性IBD的治療開辟出新的途徑。針對(duì)IBD的主要致炎因子TNF-α還有很多，如人源化的抗TNF-α抗體CDP571、CDP870；抗炎十肽（Delmitide）、依那亞普（Ftantrcept)、奧那西普（onercept)、阿達(dá)本單抗（Adalimumab)；TNF-α轉(zhuǎn)化酶抑制劑（TACH)等，上述生物制劑正進(jìn)行II、III期臨床試驗(yàn)，數(shù)年內(nèi)將陸續(xù)進(jìn)入臨床使用的除了很多TNF-α拮抗劑，對(duì)其他至炎性細(xì)胞因子IL-6、IL-12、IL-18、IFN-γ等拮抗劑也都在研制之中。學(xué)者們除了研制出致炎因子的拮抗劑外，還在研究重組抗炎細(xì)胞因子來(lái)抵抗致炎因子的損傷和加速損傷的修復(fù)，如重組人源生長(zhǎng)因子多肽（TGF-β)、成纖維因子（KGF-1)、促分裂多肽(EGF）和重組人源性粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞克隆刺激因子（sargramostin)等,這些生物制品也都在II、III期臨床試驗(yàn)中，不久也將投入臨床應(yīng)用。我們相信，攻克危害人類健康的IBD有望成為現(xiàn)實(shí)。 |
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