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研究證實(shí)，持續(xù)1年以上食物過敏的嬰幼兒，此后發(fā)生過敏性鼻炎和哮喘的危險分別是短期食物過敏的3.4倍和5.5倍。

今天（7 月 8 日）是世界過敏性疾病日，由于嬰幼兒免疫功能不夠成熟及不平衡狀態(tài)，使得過敏在兒童期相對成人更常見，過敏常會引起日常生活質(zhì)量受損，造成生活不便。但事實(shí)上，它的負(fù)面影響遠(yuǎn)不止如此。

過敏并不是一種孤立的疾病，而是一個不斷變化和進(jìn)展的過程，即「過敏進(jìn)程」^[1]。這也讓兒童過敏不僅成為了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)，也讓很多家長“談敏色變”^[2]。

圖1 典型的過敏進(jìn)程^[3]：通常在出生后2~3個月以特應(yīng)性皮炎和食物過敏拉開序幕，最常見于對牛奶的過敏。至學(xué)齡前期哮喘的發(fā)病率達(dá)到高峰，學(xué)齡期時為過敏性鼻炎的發(fā)病高峰。

食物過敏（FA）是嬰兒期最早和最常出現(xiàn)的過敏性疾病，通常預(yù)示著過敏進(jìn)程的開始。研究證實(shí)^[4]，持續(xù)1年以上食物過敏的嬰幼兒，此后發(fā)生過敏性鼻炎和哮喘的危險分別是短期食物過敏的3.4倍和5.5倍。

然而，數(shù)據(jù)報告顯示，近幾十年來，F(xiàn)A的患病率在發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家均呈上升趨勢。其中，牛奶蛋白過敏（CMPA）作為3歲以下嬰幼兒最常見的過敏，在有些調(diào)查中的發(fā)生率已高達(dá) 5.7%，這一情況令人擔(dān)憂^[5]。

圖2 中國兒童FA和CMPA發(fā)病率的時間趨勢^[5]

對此，有些學(xué)者認(rèn)為，若在生命早期沒能對CMPA進(jìn)行及時干預(yù)，可能直接影響到未來其他過敏性疾病的發(fā)展。反之，若能得到合適的治療，也許可以阻止過敏進(jìn)程^[6]。

促進(jìn)免疫系統(tǒng)成熟，

可能是CMPA脫敏的重要機(jī)制

CMPA是一種免疫介導(dǎo)的疾病，與免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)（Th1/Th2失衡）、腸道通透性增加和腸道微生物群失調(diào)有關(guān)。

圖3

為了避免發(fā)生母嬰免疫排斥，在胎兒期往往會壓制輔助T細(xì)胞1（Th1）功能（促炎），同時提高Th2細(xì)胞功能（抗炎、促過敏）。但若出生后嬰兒的Th2細(xì)胞功能仍舊亢進(jìn)，Th1/Th2失衡，就容易發(fā)生過敏反應(yīng)^[7]。

此外，生命早期腸道菌群失調(diào)也會導(dǎo)致使Th1/Th2失衡。作為先天免疫的第一道防御，腸屏障功能異常和黏液層受損，會導(dǎo)致腸道通透性增高，令牛奶蛋白易透過腸道進(jìn)入體內(nèi)，導(dǎo)致CMPA的發(fā)生^[8,9]。

因此，平衡Th1/Th2、促進(jìn)免疫系統(tǒng)盡快成熟，可幫助CMPA患兒盡早建立免疫耐受。

母乳低聚糖（HMO）

可支持構(gòu)建嬰兒免疫系統(tǒng)

研究發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)的嬰兒患有食物過敏及自身免疫系統(tǒng)疾病的幾率更小，這與其中含有的多種免疫因子和活性物質(zhì)密切相關(guān)。其中，HMO是母乳的第三大固體成分，也是獨(dú)有的生物活性成分，在嬰兒免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟的過程中，起到了重要的作用^[10,11]。

▌直接調(diào)控免疫系統(tǒng)——平衡Th1/Th2

約有1%的HMO被吸收之后進(jìn)入體循環(huán)，這代表HMO可以作用于全身，并通過影響不同細(xì)胞群來調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)^[12]。

例如有研究發(fā)現(xiàn)^[12]，當(dāng)臍帶血T細(xì)胞暴露于唾液酸化HMO時，產(chǎn)生干擾素-γ的CD3+CD4+和 CD3+CD8+淋巴細(xì)胞以及產(chǎn)生白介素13的CD3+CD8+淋巴細(xì)胞的數(shù)量增加。這一觀察結(jié)果使研究作者推測，唾液酸化HMO影響淋巴細(xì)胞成熟并促進(jìn)Th1/Th2向更平衡轉(zhuǎn)變。

圖4 文獻(xiàn)截圖

另有一項(xiàng)研究結(jié)果顯示^[13]，某些HMO可以通過誘導(dǎo)IL-10（+) T調(diào)節(jié)細(xì)胞和間接穩(wěn)定肥大細(xì)胞來減少食物過敏病癥。并以此推測，HMO可能具有治療過敏疾病的潛在作用。

圖5 注：此項(xiàng)研究^[13]顯示，使用5天口服治療（A）或在口服激發(fā)前1小時單次腹腔注射（30 mg/kg）（B）兩種HMO可以降低小鼠被動皮膚過敏反應(yīng)。

▌間接促進(jìn)免疫系統(tǒng)成熟——建立健康的腸道菌群

健康嬰兒的腸道菌群通常以雙歧桿菌為主導(dǎo)，但研究發(fā)現(xiàn)，在那些對配方奶敏感的嬰兒體內(nèi)，雙歧桿菌和乳酸菌處于異常低水平。HMO可以選擇性的促進(jìn)雙歧桿菌生長，讓腸道微生物群組成發(fā)生顯著變化，減輕過敏反應(yīng)^[14]。

圖6 （左：無 HMO 時的腸道菌群，有害菌增多；右：有 HMO 時的腸道菌群，可促進(jìn)雙歧桿菌等有益菌生長）

▌間接促進(jìn)免疫系統(tǒng)成熟——完善腸道屏障功能

研究發(fā)現(xiàn)^[15]，通過不同生理濃度的唾液酸酸化的HMO增強(qiáng)分化并抑制體外腸隱窩-絨毛膜上皮細(xì)胞模型的增殖，推測當(dāng)嬰兒腸上皮細(xì)胞暴露于大量 HMO時，可通過依賴HMO的信號傳導(dǎo)途徑促進(jìn)腸道正常發(fā)育。

圖7

▌抑制病原菌生長，降低感染

此外，HMO的特殊結(jié)構(gòu)與病原體附著的宿主上皮細(xì)胞表面聚糖（受體）相似，可以作為可溶性誘餌受體阻止病原體附著，從而減少由此誘發(fā)的感染和相關(guān)疾病^[11]。

圖8 （左：無 HMO 時，病原體與受體結(jié)合；右：有 HMO 時，病原體與 HMO 結(jié)合）

CMPA患兒可使用添加HMO的低敏配方

然而，有些 CMPA 患兒卻因?yàn)槟承┰驘o法母乳喂養(yǎng)，增加了未來發(fā)生健康問題的風(fēng)險。不過，現(xiàn)在已經(jīng)成功將與母乳結(jié)構(gòu)相同的 HMO 添加到低敏配方粉中，可以在促進(jìn)CMPA患兒免疫發(fā)育成熟的同時，保證安全性、低敏性。

2022 年發(fā)表的CINNAMON研究證實(shí)^[16]，使用添加 HMO 的深度水解配方粉，可以幫助促進(jìn)免疫系統(tǒng)成熟，有效降低感染發(fā)生率，并且能夠調(diào)節(jié)腸道菌群向正常狀態(tài)恢復(fù)。

這是一項(xiàng)隨機(jī)對照研究，對 194 例0~6個月的非母乳喂養(yǎng) CMPA 患兒，隨機(jī)使用含或不含 HMO 的深度水解配方對照喂養(yǎng)，隨訪至12個月大。結(jié)果顯示，使用含HMO的深度配方粉的嬰兒，上呼吸道感染的發(fā)生率顯著降低，呼吸道感染、中耳炎、胃腸道感染以及抗生素和退熱藥的使用率呈下降趨勢。

圖9-10 CINNAMON 研究^[16]

持續(xù)使用至 12 月齡時，CMPA 患兒腸道菌群老化速度減緩，更接近母乳喂養(yǎng)嬰兒的腸道菌群構(gòu)成，推動腸道菌群向正常狀態(tài)恢復(fù)。

圖11

此外，還有多項(xiàng)研究也可證實(shí)，添加了 HMO 的低敏配方粉，其安全性和低敏性均有保障，并可促進(jìn)CMPA患兒正常生長：

▌低敏性：

2019 年IVORY 研究^[17]顯示，含有HMO的深度水解配方粉符合美國兒科學(xué)會（AAP）臨床低過敏性標(biāo)準(zhǔn)。

▌安全性良好，并可促進(jìn)正常生長：

2021 年P(guān)LATYPUS 研究^[18]：中重度CMPA患兒使用含HMO氨基酸配方后，耐受性良好。在4個月的研究期間，所有測量參數(shù)均正常發(fā)展且呈上升趨勢。

圖12 注：LAZ-年齡別身長Z評分；WAZ-年齡別體重Z評分

CINNAMON 研究：添加了HMO的深度水解配方可以有效緩解過敏癥狀，促進(jìn)嬰兒實(shí)現(xiàn)正常成長。

圖13 （與基線比較，使用添加了HMO的深度水解配方粉喂養(yǎng)患兒CoMiSS評分顯著降低）

圖14 （含有或不含有 HMO 的深度水解配方，均可幫助CMPA患兒實(shí)現(xiàn)正常成長，兩組無顯著差異）

因此，使用含有 HMO 的深度水解配方或氨基酸配方，可以在保證安全性和低敏性的前提下，通過促進(jìn)免疫成熟，幫組CMPA患兒盡早建立免疫耐受，有助于阻斷過敏進(jìn)程，減少未來發(fā)生其他過敏性疾病的可能。

小結(jié)：

如果在生命早期沒能對食物過敏進(jìn)行及時干預(yù)，可能影響到未來其他過敏性疾病的發(fā)展。CMPA患兒應(yīng)盡早促進(jìn)免疫成熟，阻斷過敏進(jìn)程。
HMO 可以直接調(diào)控免疫系統(tǒng)，促進(jìn)Th1/Th2平衡，并調(diào)節(jié)腸道菌群，完善腸道免疫，同時還可防止病原體在腸道粘附，以此推動免疫成熟。
添加 HMO 的深度水解配方粉和氨基酸配方粉，已被證實(shí)具有安全性和低敏性，可以減少 CMPA 患兒感染發(fā)生率，使 CMPA 患兒的腸道菌群更接近母乳喂養(yǎng)嬰兒，同時促進(jìn) CMPA 患兒的正常生長。

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