中科院上海生命科學研究院的研究人員在新研究中證實，是內含子的互補序列介導了外顯子環(huán)化。這一研究發(fā)現發(fā)表在9月18日的《細胞》（Cell）雜志上。上海生科院計算生物所的楊力（Li Yang）研究員和上海生命科學院生物化學與細胞生物學研究所的陳玲玲（Ling-Ling Chen）研究員是這篇論文的共同通訊作者。楊力研究員的主要研究方向是在在全轉錄組水平對RNA的重要生理功能及其調控作用進行系統研究。陳玲玲研究員主要研究方向為長非編碼RNA和干細胞。
環(huán)狀RNA（circRNA）是一類特殊的非編碼RNA分子，也是RNA領域最新的研究熱點。與傳統的線性RNA（linear RNA，含5’和3’末端）不同，circRNA分子呈封閉環(huán)狀結構，不受RNA外切酶影響，表達更穩(wěn)定，不易降解。在功能上，近年的研究表明，circRNA分子富含microRNA（miRNA）結合位點，在細胞中起到miRNA海綿（ miRNA sponge）的作用，進而解除miRNA對其靶基因的抑制作用，升高靶基因的表達水平；這一作用機制被稱為競爭性內源RNA（ceRNA）機制。通過與疾病關聯的miRNA相互作用， circRNA在疾病中發(fā)揮著重要的調控作用（延伸閱讀：Nature頭條：震驚遺傳界的環(huán)狀RNA ）。
circRNA是一類通常由一個以上外顯子構成的環(huán)形RNA分子，由特殊的選擇性剪切產生，大量存在于真核細胞的細胞質中。那么circRNA是如何產生的呢？2013年北卡羅來納大學醫(yī)學院的Jeck WR等提出了circRNA發(fā)生的兩種模型: 套索驅動的環(huán) 化(lariat-driven circularization)和內含子配對驅動的環(huán)化(intron-pairing-driven circularization)。 它 們生成的第一步是不同的: 套索驅動的環(huán)化由外顯子組成的剪接供體(splice donor)和剪接受體(splice acceptor)共價結合, 而內含子配對驅動的環(huán)化則由2 個內含子互補配對結合, 從而形成環(huán)狀結構。在接 下來的步驟中, 這兩種模型的過程基本一致, 即:剪接體(splicesome)切除剩余內含子和形成circRNA。
在這篇文章中，研究人員利用全基因組分析方法和circRNA重演，證實是外顯子環(huán)化依賴于兩側的內含子互補序列。這樣的序列和分布顯示快速的進化改變，表明外顯子環(huán)化在進化上呈動態(tài)。引人注目的是，研究人員發(fā)現側翼內含子之間及個別內含子內部的RNA配對之間的競爭可以影響外顯子環(huán)化效率。選擇性RNA配對和它們之間的競爭導致了選擇性的環(huán)化，使得一個基因可以生成多種circRNA轉錄物。
這些結果支持了內含子配對驅動環(huán)化這一假說，證實是內含子的互補序列介導了外顯子環(huán)化，生成的選擇性環(huán)化產物有可能進一步擴大了哺乳動物轉錄后調控的復雜性。
原文檢索：
Xiao-Ou Zhang, Hai-Bin Wang, Yang Zhang, Xuhua Lu, Ling-Ling Chen, Li Yang. Complementary Sequence-Mediated Exon Circularization. Cell, September 18, 2014; DOI: 10.1016/j.cell.2014.09.001
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