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　　今年的4月11日，是第20個(gè)世界帕金森病日。筆者對(duì)“帕金森”這一舶來詞的第一個(gè)印象源于拳王阿里在亞特蘭大奧運(yùn)會(huì)上顫抖的雙手。

　　動(dòng)作遲緩和顫抖被不少人認(rèn)為是衰老的正常表現(xiàn)，但新的研究已證實(shí)這些癥狀的發(fā)生不只是衰老導(dǎo)致，更多的是帕金森病這一神經(jīng)退行性病變的臨床表現(xiàn)。

　　張振馨教授在柳葉刀發(fā)表的中國帕金森癥流行病學(xué)研究最新結(jié)果顯示，中國65歲以上老年人群的帕金森癥發(fā)病率為1.7%，全國帕金森癥患者總數(shù)超過200萬。

　　中國的帕金森癥患者總數(shù)占到全球的40%以上，但所受到的關(guān)注還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。根據(jù)不久前深圳疾控中心的數(shù)據(jù)，當(dāng)?shù)嘏两鹕Y的就診率尚不及10%。作為發(fā)達(dá)地區(qū)就診率尚且如此，可想而知全國的就診率會(huì)有多低！

　　與此同時(shí)，帕金森癥的診斷水平也有待提高，由于該病的早期表現(xiàn)與多種老年常見疾病相似，單純用疾病表現(xiàn)確診存在問題，分子影像的檢查技術(shù)臨床上卻沒有普及。

　　帕金森病作為一個(gè)復(fù)雜的神經(jīng)領(lǐng)域退行性疾病，目前病因依然不清楚，疾病進(jìn)程越靠后治療效果越差，因此早期發(fā)現(xiàn)和早期診療非常重要。帕金森病的治療提倡綜合治療，治療的方法和手段包括藥物治療、手術(shù)治療、運(yùn)動(dòng)和心理治療，其中藥物治療是首選也是最重要的治療方法，手術(shù)治療對(duì)于某些晚期患者有不錯(cuò)的效果。

　　研究認(rèn)為，帕金森病與多巴胺等物質(zhì)相關(guān)，因此對(duì)于帕金森病患者早期普遍的首選治療藥物包括復(fù)方左旋多巴藥物、多巴胺受體激動(dòng)劑或兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑。其中，伴認(rèn)知減退的患者盡量首選復(fù)方左旋多巴，金剛烷胺由于治療費(fèi)用低可以作為經(jīng)濟(jì)水平較差的患者的治療用藥。對(duì)于帕金森癥出現(xiàn)的嚴(yán)重顫抖，可以考慮使用抗膽堿能藥物苯海索，但苯海索對(duì)認(rèn)知有一定影響，因而不適用于伴隨認(rèn)知減退的帕金森癥患者。

　　帕金森癥中晚期的治療難度加大，同時(shí)會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥等難治性并發(fā)癥。藥物治療可以通過增加劑量、聯(lián)合用藥等方式進(jìn)行控制，但多數(shù)藥物治療方案都不理想，更好的方案是手術(shù)治療。

　　早期的手術(shù)治療采用神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)，術(shù)后綜合征非常嚴(yán)重，目前推薦的是腦起搏器刺激術(shù)(DBS)。DBS術(shù)后綜合征發(fā)生率大大降低，但依然不能治愈疾病，主要用于改善癥狀，提高生活質(zhì)量。此外，DBS需要每5年更換起搏器電池，也加大了治療風(fēng)險(xiǎn)；高昂的治療費(fèi)用更是阻礙了大量患者。

　　對(duì)于中晚期，一些研究也在嘗試基因或者干細(xì)胞治療帕金森癥，不過目前這些研究還缺乏有效結(jié)果，包括柳葉刀的一篇綜述對(duì)此也提出了一定的質(zhì)疑，短期內(nèi)這些新療法應(yīng)該更多地立足于探索性研究。

　　多巴胺受體激動(dòng)劑一般分為麥角胺類和非麥角胺類。

　　麥角胺類包括溴隱亭、二氫麥角隱亭和培高利特等，由于麥角胺類藥物相對(duì)容易出現(xiàn)心臟瓣膜病變和肺纖維化，臨床使用受到限制，其中培高利特已經(jīng)停用。

　　非麥角胺類藥物使用則增長迅速，目前臨床使用的非麥角胺類藥物包括普拉克索、吡貝地爾、羅替戈汀和羅匹尼羅。

　　普拉克索和吡貝地爾目前均只有原研藥獲批在中國上市，分別是勃林格殷格翰的森福羅和施維雅的泰舒達(dá)。羅匹尼羅的國內(nèi)首仿藥(重慶植恩藥業(yè))于2013年獲批，原研藥GSK的羅匹尼羅緩釋劑(Requip XL)也于此后獲得CFDA的批準(zhǔn)，該緩釋劑和也在國內(nèi)獲批的普拉克索緩釋片都是只需每日服用一次的劑型，對(duì)于老齡人群具有不小的優(yōu)勢(shì)。羅替戈汀目前原研藥和仿制藥都還在開展臨床研究，獲批還需要一段時(shí)間。

　　需要指出的是，目前國內(nèi)不少企業(yè)正在仿制非麥角胺類多巴胺受體激動(dòng)劑，其中普拉克索的仿制已經(jīng)出現(xiàn)了申報(bào)扎堆。

　　由于羅匹尼羅獲批時(shí)間較短，目前非麥角胺類藥物臨床上主要使用的是普拉克索和吡貝地爾。其中，普拉克索經(jīng)過多年的高速增長市場(chǎng)份額位居抗帕金森藥物首位，2015年樣本醫(yī)院銷售額超過1.29億元；吡貝地爾則增長緩慢。

　　除了多巴胺受體激動(dòng)劑，臨床常用的帕金森癥藥物還包括左旋多巴類藥物、COMT抑制劑、單胺氧化酶B型抑制劑、金剛烷胺和苯海索。

　　臨床上使用較多的左旋多巴類藥物是復(fù)方左旋多巴芐絲肼和復(fù)方左旋多巴卡比多巴。前者樣本醫(yī)院銷售額為0.72億元，其市場(chǎng)幾乎全部被原研藥羅氏的美多芭占據(jù)；后者的商品名是息寧，為默沙東的獨(dú)家品種。

　　COMT抑制劑臨床常用的是恩他卡朋，為諾華的原研藥，商品名為珂丹，樣本醫(yī)院銷售額為0.34億元。此外，諾華最新上市的恩他卡朋雙多巴(達(dá)靈復(fù))是恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴的復(fù)方制劑，對(duì)病情相對(duì)嚴(yán)重的患者療效優(yōu)越。

　　單胺氧化酶B型抑制劑目前臨床使用的是司來吉蘭，該藥國內(nèi)有多個(gè)生產(chǎn)廠家，但原研藥咪多吡占據(jù)了絕大多數(shù)份額。

　　DBS的出現(xiàn)使帕金森手術(shù)治療更容易被接受，基因和干細(xì)胞等新的治療手段也在嘗試給患者更滿意的治療結(jié)果。但是，目前各種治療手段都不能實(shí)現(xiàn)治愈，因此早期診斷和治療依然是目前帕金森治療的關(guān)鍵，而藥物治療依然是最重要的治療手段。

　　帕金森病的病因依然不太清楚。近幾年，許多研究都關(guān)注到了parkin和Pink1基因突變與帕金森的關(guān)系，研究認(rèn)為部分帕金森癥可能源于基因突變導(dǎo)致的線粒體功能障礙。此外，氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、α-突觸核蛋白和細(xì)胞凋亡等也被認(rèn)為是導(dǎo)致帕金森病的原因之一，激酶磷酸化同樣被認(rèn)為有很大的致病可能。這些新的研究方向開拓了帕金森藥物的研究視野。

　　根據(jù)湯森路透的數(shù)據(jù)庫，目前全球在研且已經(jīng)進(jìn)入臨床研究的抗帕金森用藥有105種，其中多數(shù)還是多巴胺受體激動(dòng)劑和多巴脫羧酶抑制劑，此外還有一些其他機(jī)制的藥物，如α-突觸核蛋白抑制劑、腺苷A2a受體拮抗劑等。在所有在研藥物中，有一些有一定特色的品種，可以成為抗帕金森藥物新的補(bǔ)充，不過尚無具有突破價(jià)值的品種出現(xiàn)。

　　越來越多的研究認(rèn)為，左旋多巴的長期基礎(chǔ)治療對(duì)于帕金森癥患者具有非常積極的作用，尤其是有效延長藥物治療時(shí)間和延緩運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生，因此左旋多巴類藥物新制劑的研發(fā)一直非?；钴S。

　　2015年初，Impax的新型左旋多巴卡比多巴復(fù)方控釋制劑獲得了FDA的批準(zhǔn)，該藥的組合非常有特色，既包含緩釋劑又包含速釋劑，可以在有效降低給藥頻次的同時(shí)更好地改善患者運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。

　　2015年，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了新給藥途徑的復(fù)方左旋卡比多巴——艾伯維公司的Duopa。該藥是用一個(gè)小輸液泵來給藥，直接將治療藥物傳遞到小腸，從而繞過胃部，每次給藥維持時(shí)間可以達(dá)到16個(gè)小時(shí)。不過需要關(guān)注的是，患者是否愿意接受這樣的給藥方式。

　　Civitas則在開發(fā)肺部給藥的左旋多巴制劑。吸入性制劑能避免藥物首先通過胃、肝臟等器官，從而更高效地到達(dá)給藥部位。目前該藥處于Ⅲ期臨床研究階段，技術(shù)的成熟性和未來市場(chǎng)的認(rèn)可度都還未知。

　　在研藥物多數(shù)還是針對(duì)成熟靶點(diǎn)。

　　opicapone是新的COMT類藥物，開發(fā)方是Portela和小野制藥，目前處于申報(bào)上市研究階段。在20個(gè)歐洲國家開展的多中心研究顯示，該藥對(duì)伴劑末現(xiàn)象的帕金森病效果顯著。

　　safinamide是Newron制藥的一個(gè)新型的單胺氧化酶B抑制劑。該藥除作用于單胺氧化酶外，還作用于鈣離子通道等，其多靶點(diǎn)作用使得其對(duì)任何一個(gè)靶點(diǎn)的效果都不強(qiáng)烈，理論上具有不錯(cuò)的安全性。

　　對(duì)于新靶點(diǎn)，較為關(guān)注的包括腺苷A2a受體拮抗劑，如istradefylline和tozadenant。istradefylline的原研方是協(xié)和發(fā)酵，該藥已經(jīng)在日本獲批，該藥可以顯著降低左旋多巴的劑末效應(yīng)。tozadenant目前還處于Ⅲ期臨床階段，該藥可以顯著減少帕金森癥關(guān)期時(shí)間和增加開期時(shí)間，并改善帕金森癥運(yùn)動(dòng)評(píng)分與生活質(zhì)量。

　　vatiquinone是新機(jī)制藥物，該藥通過調(diào)節(jié)谷胱甘肽等作用于線粒體，目前FDA已授予其治療遺傳性線粒體病Leigh綜合征孤兒藥資格，以加快其開發(fā)，由于研究認(rèn)為帕金森癥和線粒體有很大關(guān)系，故該藥目前也在開展針對(duì)帕金森癥的研究，現(xiàn)在還處于Ⅱ期臨床階段。

■樊平

■編輯 余如瑾

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抗帕金森“洋品牌”依舊強(qiáng)勢(shì)

　　據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，全球有大約450萬帕金森病患者，60歲以上老年人帕金森病的發(fā)生率已達(dá)1%，70歲以上患病率達(dá)3%～5%。

　　目前，我國正在加速進(jìn)入老齡化社會(huì)。中國60歲以上人口約2.1億，占總?cè)丝诘谋戎剡_(dá)15.5%。綜合有關(guān)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)，到2020年，我國60歲以上人口占總?cè)丝诒壤龑⑦_(dá)19.3%，2050年則可能達(dá)到38.6%。中國老年人群慢性病患病率已達(dá)67.3%，每年帕金森病新發(fā)病例近10萬人。

　　據(jù)IMS數(shù)據(jù)，2014年全球七大藥品市場(chǎng)抗帕金森病藥市場(chǎng)規(guī)模為28.85億美元，主要是普拉克索、復(fù)方左旋多巴芐絲肼為主的10個(gè)藥物。在抗帕金森新藥上市乏力的影響下，該類藥物市場(chǎng)一直低迷：即使在Salix/Santarus公司的Cycloset進(jìn)入統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)之后，也僅比上一年增長了4.95%。

　　近五年來，抗帕金森新藥管線沒有突破性發(fā)展。盡管2015年美國FDA批準(zhǔn)了艾伯維的Duopa和益邦制藥的Rytary，但這兩個(gè)藥物都是左旋多巴卡比多巴，僅是釋藥技術(shù)和給藥技術(shù)的進(jìn)步，提高了患者的依從性。2015年，歐盟批準(zhǔn)了Zambon SpA公司的新分子實(shí)體藥物沙非酰胺(Safinamide，Xadago)，有望給全球帕金森病用藥市場(chǎng)增添能量。　　

　　據(jù)最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2015年中國城市公立醫(yī)院帕金森病用藥市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)3.48億元，同比上一年增長了12.83%，但比上一年的增長率下滑0.92個(gè)百分點(diǎn)。

　　2009版《國家醫(yī)保目錄》收載的帕金森病治療藥物已有11個(gè)，占據(jù)CFDA批準(zhǔn)國內(nèi)上市的該類藥物的70%左右。帕金森病治療藥物主要分為抗膽堿類藥物、擬多巴胺藥物兩大類。擬多巴胺藥物又細(xì)分為左旋多巴類、促多巴胺釋放劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、單胺氧化酶B型抑制劑、兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑等五個(gè)亞類。

　　據(jù)最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2015年抗帕金森藥物生產(chǎn)廠商中，外資、合資企業(yè)把持99%的市場(chǎng)份額，國內(nèi)廠商僅占1%。隨著我國老齡化社會(huì)的快速發(fā)展以及健康支出的增加，抗帕金森病藥物市場(chǎng)需求日益凸顯，將是一個(gè)利潤可觀的領(lǐng)域，加快開展仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作、進(jìn)一步開拓國內(nèi)帕金森病藥物市場(chǎng)大有可為。

　　《中國帕金森病治療指南(第三版)》提示，目前大多推崇多巴胺受體激動(dòng)劑，尤其是非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑為首選藥物，藥物從小劑量開始，逐漸增加劑量后，獲得滿意療效而不出現(xiàn)副作用是主要目標(biāo)。

　　非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑主要有普拉克索、吡貝地爾、羅匹尼羅、阿樸嗎啡，麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑主要有溴隱亭和α二氫麥角隱亭。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2015年中國城市公立醫(yī)院多巴胺受體激動(dòng)劑市場(chǎng)規(guī)模為1.56億元，同比上一年增長了12.83%，而且占據(jù)了帕金森用藥市場(chǎng)的45%。

　　★普拉克索

　　普拉克索是《國家醫(yī)保目錄》中的藥物，由德國勃林格殷格翰公司進(jìn)口，商品名森福羅(Sifrol)，2014年8月CFDA批準(zhǔn)了普拉克索緩釋片上市，從而帶動(dòng)了市場(chǎng)增長。另一個(gè)倍受推崇并進(jìn)入《國家醫(yī)保目錄》的是法國施維雅的吡貝地爾緩釋片，商品名泰舒達(dá)(Trastal)。目前森福羅和泰舒達(dá)國產(chǎn)仿制藥尚未獲準(zhǔn)上市。

　　★羅匹尼羅

　　葛蘭素史克公司的羅匹尼羅(Requip)也是全球熱銷的非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑。2014年全球羅匹尼羅銷售額為1.8億美元，受仿制藥競(jìng)爭(zhēng)同比上一年下滑了8.16%；2013年5月9日，CFDA批準(zhǔn)重慶植恩藥業(yè)的羅匹尼羅原料藥及其片劑獨(dú)家上市。2014年，CFDA批準(zhǔn)西班牙Glaxosmithkline的羅匹尼羅緩釋片在中國面市。

　　★羅替戈汀

　　另外一個(gè)非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑是羅替戈汀，由比利時(shí)UCB和日本大冢公司在全球銷售，商品名Neupro。2014年，全球羅替戈汀銷售額2.66億美元，同比上一年增長了9.92%。目前，羅替戈汀在中國未上市，山東綠葉制藥正在開發(fā)羅替戈汀及其緩釋微球注射用藥，北京康倍得醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司開發(fā)鹽酸羅替戈汀及其透皮貼劑。　　

　　抗帕金森藥另一個(gè)重要類別是單胺氧化酶B型(MAO-B)抑制劑。MAO-B抑制劑不但是帕金森癥的修飾治療藥物，也具有改善癥狀的作用，成為差異化治療和復(fù)方雞尾酒式療法的主要選擇。MAO-B抑制劑主要是司來吉蘭和雷沙吉蘭。

　　★司來吉蘭

　　司來吉蘭多用于晚期帕金森病治療，也是收入《國家醫(yī)保目錄》的藥物。CFDA已批準(zhǔn)深圳沃蘭德藥業(yè)、南京綠葉思科藥業(yè)生產(chǎn)司來吉蘭原料藥。批準(zhǔn)山東綠葉、安徽貝克和四川峨嵋山藥業(yè)生產(chǎn)口服制劑。同時(shí)批準(zhǔn)芬蘭奧利安(Orion Corporation)的司來吉蘭片劑“咪多吡”(Eldepryl)在中國上市。

　　據(jù)最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2015年中國城市公立醫(yī)院司來吉蘭用藥市場(chǎng)規(guī)模為931萬元，同比上一年增長了33.58%。其中，芬蘭奧利安公司的咪多吡占據(jù)96.81%，南京綠葉思科的“金思平”占據(jù)3.19%。

　　★雷沙吉蘭

　　MAO-B抑制劑另一個(gè)藥物是雷沙吉蘭，是丹麥靈北公司和以色列梯瓦公司共同開發(fā)的第二代單胺氧化酶抑制劑，2006年5月FDA批準(zhǔn)其在美國上市，商品名Azilect。雷沙吉蘭比第一代單胺氧化酶抑制劑司來吉蘭功效強(qiáng)5～10倍，不但副作用小，還有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，是全球帕金森市場(chǎng)的領(lǐng)軍品種。2014年全球雷沙吉蘭市場(chǎng)規(guī)模為7億美元，比上一年增長了12.28%，占據(jù)全球帕金森市場(chǎng)的四分之一。

　　目前，齊魯制藥、北京德眾萬全、常州四藥、輔仁藥業(yè)、四川奧邦藥業(yè)、重慶華森、上海中西制藥等多家企業(yè)獲得臨床批文。　　

　　帕金森患病群體中，一般在65歲以上和伴認(rèn)知障礙時(shí)才發(fā)現(xiàn)和治療。這一階段多首選復(fù)方左旋多巴藥物治療。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2015年中國城市公立醫(yī)院左旋多巴類用藥金額為0.74億元，同比上一年增長了13.35%，而且占據(jù)了帕金森用藥市場(chǎng)的21.19%。

　　左旋多巴類主要品種是左旋多巴、多巴絲肼、卡比多巴和左旋多巴/卡比多巴等4個(gè)藥物，這4個(gè)藥物已經(jīng)完全實(shí)現(xiàn)本土化生產(chǎn)。左旋多巴是多巴胺的氨基酸前體藥物，雖然上市多年，目前仍是帕金森病治療中最重要的藥物。

　　CFDA已批準(zhǔn)國內(nèi)8家企業(yè)生產(chǎn)左旋多巴原料藥，28家企業(yè)生產(chǎn)制劑，主要?jiǎng)┬陀衅瑒?、膠囊和注射液。左旋多巴與外周多巴脫羧酶抑制劑-卡比多巴或芐絲肼合用，通過與外周多巴脫羧酶抑制劑合用，防止左旋多巴在外周轉(zhuǎn)變成多巴胺，可以減少其外周不良反應(yīng)，增加進(jìn)入大腦而獲利用的量，使臨床反應(yīng)更加平穩(wěn)。國內(nèi)左旋多巴卡比多巴復(fù)合制劑由南通精華制藥集團(tuán)獨(dú)家上市，商品名為西萊美。

　　左旋多巴芐絲肼在國內(nèi)已有5家企業(yè)持有生產(chǎn)批文，但瑞士羅氏公司的緩釋膠囊及片劑“美多巴”仍在市場(chǎng)上占據(jù)99%的份額；上海益生源藥業(yè)、上海福達(dá)制藥的左旋多巴芐絲肼復(fù)方膠囊制劑所占份額較小。

　　左旋多巴類開始用藥時(shí)的療效很好，但長期用藥易產(chǎn)生“左旋多巴長期綜合征”。另一方面，口服藥物生物利用度很重要，尤其老年人胃腸道吸收能力較差，因此直接影響治療效果，這也是進(jìn)口藥統(tǒng)治市場(chǎng)的重要因素。但是在緩解帕金森病癥狀方面，左旋多巴的療效難以替代，是晚發(fā)型或有伴智能減退的藥物。

■蔡德山