紫杉醇聯(lián)合卡鉑新輔助化療治療三陰乳腺癌

　　臨床上將雌激素受體( EＲ) 、孕激素受體( PＲ)及人表皮生長因子受體( HEＲ2) 均不表達的乳腺癌，稱為三陰乳腺癌( TNBC) 。TNBC 惡性程度高，病情進展迅速，對化療敏感性較高，但預后差，5 年生存率不到 15%，是臨床上一類預后較差的乳腺癌［1］。細胞周期蛋白 D1 過表達能縮短細胞周期的 G1期，使細胞周期出現(xiàn)異常，有學者認為細胞周期的失調(diào)是乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的早期事件［2］。本研究通過紫杉醇聯(lián)合卡鉑新輔助化療方案對 40 例TNBC 患者進行臨床治療，觀察化療后療效及細胞周期蛋白 D1 的表達改變，報告如下。

　　1 資料和方法

　　1. 1 一般資料

　　2006 年 4 月 ～ 2014 年 2 月術前接受新輔助化療的 TNBC 女性患者 40 例，22 ～ 70 歲，平均 53歲。原發(fā)腫瘤最大直徑 1. 5 ～ 5. 5cm，Ⅱ期 13 例，III 期 27 例; 浸潤性導管癌 30 例，小葉癌 3 例，髓樣癌 7 例。納入標準: ( 1) 病理學證實的 TNBC( 化療前經(jīng)空芯針活檢病理確診) ，臨床分期 II ～ III期; ( 2) 預計生存期 ＞ 3 個月; ( 3) 血常規(guī)、肝腎功及心功檢查基本正常，無嚴重合并癥; ( 4) 至少接受 2 個或 2 個以上療程的新輔助化療; ( 5) 有臨床可測量的病灶; ( 6) 化療前排除遠處轉移; ( 7) 卡氏評分( KPS) ≥70 分?；颊呔桓嬷邮苄g前新輔助化療，簽署知情同意書。

　　1. 2 新輔助治療方法

　　化療方案為TC 方案:第1 天給予紫杉醇( 175 mg/m2) ，第 2 天給予卡鉑( AUC =5) ，為預防過敏反應，先于 5%葡萄糖注射液 100 mL 中溶紫杉醇 30 mg，靜滴 1 h，嚴密觀察不良反應，余量再加入 5% 葡萄糖注射液 500 mL 中靜滴 2 h，21 d 為 1 個周期。

　　化療前常規(guī)應用 5 羥色氨受體拮抗劑止吐，紫杉醇化療前給予地塞米松預處理，骨髓抑制時給予對癥、支持治療。完成化療 2 周期后評定療效，決定繼續(xù)化療或者手術治療。每周期化療前行血常規(guī)及肝腎功能檢查，觀察有無骨髓抑制、肝及腎功能損害，每周期化療前行常規(guī)心電圖檢查，觀察有無心臟毒性?；熐凹盎?2 個周期后進行乳腺 B超及 CT 檢查觀察病灶以評價近期療效。

　　1. 3 cyclin D1 測定

　　標本常規(guī)石蠟包埋，3 μm 厚連續(xù)切片，采用Envision2 步免疫組織化學法染色。按檢測試劑盒說明操作，DAB 顯色，蘇木精對比染色。所用抗cyclin 單克隆抗體購自福州邁新生物技術開發(fā)有限公司。以已知陽性對照片作為陽性對照，PBS 代替第 1 抗體作為陰性對照。cyclin D1 陽性反應物為細胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒，任意選擇 5 個高倍視野，如表達 cyclin D1 的細胞數(shù)≥10% 為陽性，＜10% 為陰性。

　　1. 4 臨床療效和毒副反應評價

　　腫瘤的臨床療效評價參照 WHO 實體瘤的療效評價標準( ＲECIST)［3］分為完全緩解( CＲ) 、部分緩解( PＲ ) 、疾病穩(wěn)定( SD) 及疾病進展( PD) ，CＲ主要指病理完全緩解( pCＲ) ，將 pCＲ 定義為原發(fā)腫瘤及區(qū)域淋巴結均未見浸潤癌及原位癌殘留，以pCＲ + PＲ 做為總有效率( ＲＲ) 。同時觀察患者對治療方案的毒副反應，毒副反應分為 I ～ IV 度［3］。

　　1. 5 統(tǒng)計學分析

　　數(shù)據(jù)采用 SPSS 16. 0 軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用率( %) 表示，兩兩比較采用 X2檢驗，P ＜0. 05 為差異有統(tǒng)計學意義。

　　2 結果

　　2. 1 近期療效

　　40 例三陰乳癌患者，2 周期新輔助化療后均可評價療效。ＲＲ 為 65. 7%，pCＲ10 例 ( 26. 3%) ，PＲ15 例 ( 39. 4% ) ，SD8 例 ( 21. 0% ) ，PD5 例( 13. 1%) 。

　　2. 2 新輔助化療對 cyclin D1 影響

　　40 例患者新輔助化療前 cyclinD1 陽性表達率70. 0% ( 28 /40) ，2 周期化療后降低至 27． 5% ( 11 /40) ，化療前后比較差異有統(tǒng)計意義( X2= 14. 459，P ＜ 0. 001) 。

　　2. 3 不良反應

　　所有患者均存在不同程度的脫發(fā)。全組患者均行中心靜脈置管，化療期間未見明顯靜脈炎現(xiàn)象。見表 1。

　　3 討論

　　近些年，乳腺癌發(fā)病率在全球呈上升趨勢。在我國許多城市已位居女性惡性腫瘤的首位，轉移和復發(fā)是該病的常見死因［3］。目前還沒有針對 TN-BC 的治療指南，其治療一般按預后差乳腺癌治療常規(guī)進行［4］。近年來多項研究認為紫杉醇能增加 TNBC 的化療療效［5］。但在新輔助化療中與哪種藥物聯(lián)合應用能提高 pCＲ 仍未明確推薦，只能根據(jù)術后輔助化療方案而憑經(jīng)驗用藥。Sirohi等［6］發(fā)現(xiàn)含鉑方案可以提高 TNBC 患者的有效率及 pCＲ 率。Silver 等［7］報道在 TNBC 新輔助化療中采用順鉑單藥能夠獲得 64% 的部分或完全緩解率，但順鉑的嚴重毒性反應和腫瘤耐藥的發(fā)生，限制了其在臨床中廣泛應用。卡鉑為第二代鉑類化合物，其作用機制與順鉑相似，而消化道反應明顯減輕，患者容易耐受［8］。本研究結果顯示，紫杉醇聯(lián)合卡鉑新輔助治療 TNBC 的 ＲＲ 65. 7%，pCＲ 率26. 3% ，治療效果良好。在毒副作用方面，TC 方案消化道反應明顯，主要為延遲性嘔吐，紫杉醇引起的骨關節(jié)肌肉疼痛是其獨特的不良反應［9］。本組病例中骨關節(jié)肌肉疼痛發(fā)生率為 60. 5%，考慮與紫杉醇化療過程中能產(chǎn)生和釋放前列腺素等能使痛覺感受器對致痛物質(zhì)敏感度提高的致痛物質(zhì)有關［10］。本組出現(xiàn)骨關節(jié)肌肉疼痛患者口服非甾體類止痛藥均可緩解疼痛。cyclin D1 是細胞周期蛋白家族最重要的成員之一，是目前公認的癌基因。

　　cyclin D1 在正常組織中表達量很少甚至不表達，但在人類乳腺癌細胞中則高表達，刺激細胞分裂，導致細胞周期 G 期縮短和調(diào)控紊亂，使細胞增殖失控，最終形成腫瘤［2，12 －13］。本研究表明，TC 方案新輔助化療能降低了 TNBC 組織中的 cyclin Dl 表達，提示化療藥物能影響細胞周期代謝的某一環(huán)節(jié)。檢測 TNBC 新輔助化療前后組織中 cyclin D1的表達情況，有望成為新輔助化療評價療效的一項觀察指標。但由于影響新輔助化療療效的因素較多，對于何種化療方案能提高 pCＲ 率，減少 TNBC的復發(fā)、轉移及如何個體化選擇新輔助化療方案、預測和監(jiān)測療效、仍需進一步臨床觀察。

　　4 參考文獻

　?。?］張青松，高峰，霍彥平． 多西紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑用于三陰性乳癌新輔助化療的療效分析［J］． 河南外科學雜志，2010( 4) : 27 －29．

　?。?］周姝雯，黃翠萍，黃德妤，等． 乳腺浸潤性導管癌 KLF4、P21、P53、APC 和 Cychin D-1 的表達［J］． 貴陽醫(yī)學院學報，2013( 1) : 50 －54．

　?。?］孫燕，石遠凱，等． 臨床腫瘤內(nèi)科手冊［M］． 5 版． 北京:人民衛(wèi)生出版社，2011: 133，147．

　?。?］李珀，何常，徐恒天，等． 乳腺癌中 TIP30 蛋白的表達及意義［J］． 貴陽醫(yī)學院學報，2013( 5) : 499 －501．

　?。?］左麗，張鳳春，徐迎春，等． 吉西他濱聯(lián)合順鉑二、三線治療晚期三陰乳腺癌臨床觀察 ［J］． 實用腫瘤雜志，2011( 3) : 278 － 281．

　　［6］郭宇博，任燁，程芳． 紫杉醇的抗癌作用和臨床研究進展［J］． 中醫(yī)臨床研究，2010( 13) : 1 －2．



    ［7］Sirohi B，Arnedos M，Popat S，et al． Platinum-based chc-motheapy in triple-negative breast cancer［J］． Ann Oncol，2008( 11) : 1847 － 1852．

　?。?］Silver DP，Ｒichardson AL，Eklund AC，et al． Efficacy ofneoadjuvant Cisplatin triple-negative breast cancer［J］． JClin Oncol，2010( 7) : 1145 － 1153．

　?。?］Zhang Q，Hung XE，Gao LL． A clinical study on the prem-ddication of paclitaxel liposome ifl the treatment of solidtuulors［J］． Biomed Phannaeother，2009( 8) : 603 － 607．

　?。?0］馬文明，張頻，張柏林，等． 卡鉑聯(lián)合紫杉醇治療局部晚期三陰性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究［J］． 中華腫瘤雜志，2012( 10) : 770 －774．

　?。?1］梁萬霞，盧成成，聶玉，等． 紫杉醇引起關節(jié)肌肉痛及消炎痛栓緩解其疼痛的療效觀察［J］． 安徽醫(yī)學，2013( 7) : 906 －908．

　?。?2］王聆宇，汪靜． 年輕女性乳腺癌 200 例臨床及病理特點分析［J］． 實用臨床醫(yī)藥雜志，2009( 15) : 8 －11．