2021年7月15日，Deepmind開放了AlphaFold2的源代碼。2021年7月22日，Deepmind和EMBL－EBI聯(lián)合發(fā)布了AlphaFold預(yù)測的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫。
兩件大事件，沖擊浪潮一波又一波的，震撼了許多人的心靈，有高興的回應(yīng)，也有不高興的回應(yīng)；有正面的回應(yīng)，也有負(fù)面的回應(yīng)；有開懷擁抱的回應(yīng)，也有抵觸抵制的回應(yīng)；有喜悅的情緒，也有恐懼的情緒，各種情緒和反應(yīng)都有，不一而足。學(xué)術(shù)界也好，工業(yè)界也好，衛(wèi)生醫(yī)藥界也好，其他也好，反響多種多樣。有固步自封的害怕這樣的革新的技術(shù)搶奪了制高點(diǎn)而失去了既得利益的，也有開放的心態(tài)迎接這種革新技術(shù)為己所用推進(jìn)更好的學(xué)科發(fā)展的，也有彷徨猶豫舉棋不定的。不管是那一種，都是正常的。太陽底下，沒有新鮮事。結(jié)構(gòu)預(yù)測也不是新鮮學(xué)科，很早就有了，所有學(xué)科都有發(fā)展的歷程，新生，摸索，發(fā)展，壯大，成熟，革新。所有學(xué)科的發(fā)展不光是影響了自身，也輻照了其他學(xué)科。所以Deepmind不斷革新的結(jié)構(gòu)預(yù)測的算法技術(shù)和理念以及科學(xué)思維，其勇敢與堅(jiān)毅，值得推崇，不管是做結(jié)構(gòu)預(yù)測的有關(guān)工作者，還是結(jié)構(gòu)生物學(xué)的工作者，應(yīng)該是開放的胸懷去應(yīng)用其結(jié)果，將科學(xué)問題的探索推進(jìn)到更到的高度和更高的視野和更深的層次等。如果害怕這樣革新的技術(shù)搶奪了飯碗或者失去了既得利益或者讓獲利變得更加艱難，鄙人粗見如此功利心失去了科學(xué)探索的本意，雖然可以理解。種種暴虐的看法和言論的根源是怯懦。
本人從業(yè)結(jié)構(gòu)生物學(xué)將近20年，晶體生長環(huán)節(jié)因?yàn)榉N種原因，都是先決環(huán)節(jié)，和結(jié)構(gòu)測定環(huán)節(jié)的突飛猛進(jìn)相比進(jìn)展略顯緩慢和冗長，而從曾經(jīng)繁重的周期長的測定結(jié)構(gòu)到快速的周期短的測定結(jié)構(gòu)，見證了諸多微操的革新和推進(jìn)，一直為該領(lǐng)域的進(jìn)步所喜悅，Cyro－EM沖擊浪潮來的時候，很多人說要下崗了，我還在崗。我覺得人類作為高級生物最為可貴之處，就是思想的觸角沒有極限，總是在Deepmind。
其他領(lǐng)域我知識尚淺，還不夠Deepmind，就AlphaFold浪潮沖擊的結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域發(fā)表個人的一點(diǎn)淺薄之見，本人才疏學(xué)淺，意見僅代表個人，不代表業(yè)界和其他人的看法。
AlphaFold開放的算法和不斷更新的預(yù)測的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，必將極大的推動結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域，使得其間很多環(huán)節(jié)更加快速更加精準(zhǔn)更加經(jīng)濟(jì)高效，這可能是共識。不管是依據(jù)預(yù)測的三維結(jié)構(gòu)展開藥物篩選和設(shè)計(jì)／展開有關(guān)生物學(xué)研究／展開蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)和蛋白質(zhì)工程／展開其他有關(guān)研究和開發(fā)與在工業(yè)醫(yī)藥衛(wèi)生國民健康等方面的應(yīng)用。
結(jié)構(gòu)生物學(xué)利用三維結(jié)構(gòu)來回答驗(yàn)證闡釋預(yù)見生物學(xué)諸多問題，在生物學(xué)的發(fā)展歷程中，結(jié)構(gòu)生物學(xué)作為小的分支學(xué)科，一直在強(qiáng)有力的支撐和推動生物學(xué)的諸多學(xué)科分支的發(fā)展，而大規(guī)模的預(yù)測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)模型，可以指導(dǎo)結(jié)構(gòu)生物學(xué)中的諸多環(huán)節(jié)，加速結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究和發(fā)展，本人曾經(jīng)發(fā)布過有關(guān)文章談到結(jié)構(gòu)預(yù)測對結(jié)構(gòu)生物學(xué)的影響（“結(jié)構(gòu)預(yù)測在蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)測定中的應(yīng)用概談”和“結(jié)構(gòu)預(yù)測在結(jié)構(gòu)生物學(xué)中的應(yīng)用概談”），在此不做贅述。結(jié)構(gòu)預(yù)測可以：（1）例如指導(dǎo)蛋白質(zhì)基因水平的改造從而提高晶體生長性從而獲得優(yōu)質(zhì)的晶體；（2）例如作為search－model直接的分子置換，關(guān)于這個，相信結(jié)構(gòu)生物學(xué)屆這陣子已經(jīng)解析了諸多結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)爆發(fā)性的如雨后春筍一般的出來；（3）例如預(yù)測的結(jié)構(gòu)模型可以強(qiáng)有力的幫助測定低質(zhì)量或低分辨率的數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)，不管是晶體結(jié)構(gòu)還是Cyro－EM或者SAXS的結(jié)構(gòu)測定中，預(yù)測的結(jié)構(gòu)模型都可以極大的輔助性的幫助model building和chain－tracing；（4）例如預(yù)測三維模型幫助蛋白質(zhì)動力學(xué)分析，動力學(xué)分析可以幫助了解蛋白質(zhì)的工作的分子機(jī)制，或結(jié)合配體后的構(gòu)象變化，或者蛋白質(zhì)在不同條件下選擇和穩(wěn)定構(gòu)象的分子細(xì)節(jié)等；（5）復(fù)合物結(jié)構(gòu)的測定是個難點(diǎn)和熱點(diǎn)之一，預(yù)測結(jié)構(gòu)可以在一定程度上加速復(fù)合物的有關(guān)研究，在沒有蛋白質(zhì)－蛋白質(zhì)復(fù)合物的實(shí)驗(yàn)測定的結(jié)構(gòu)和有關(guān)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況下，可以利用預(yù)測的結(jié)構(gòu)提出結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合模式和相互作用的細(xì)節(jié)的假設(shè)，然后開展有關(guān)實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行驗(yàn)證和修訂假說，從而發(fā)揮結(jié)構(gòu)生物學(xué)的深度魅力；（6）將AF2的預(yù)測的結(jié)構(gòu)模型與已知的實(shí)驗(yàn)測定的結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較，尋找實(shí)驗(yàn)中尚未觀察到的折疊，進(jìn)行結(jié)構(gòu)域的進(jìn)化分析，研究蛋白質(zhì)的分析進(jìn)化，為深度研究結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系，為蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)／蛋白質(zhì)的新功能的工程化／合成生物學(xué)應(yīng)用等等提供新思路和線索；（7）利用PDB中有限的實(shí)驗(yàn)確定的結(jié)構(gòu)和預(yù)測的結(jié)構(gòu)來注釋蛋白質(zhì)的功能，進(jìn)行未知功能的蛋白質(zhì)的功能分配，這在結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展歷程中一直是個熱點(diǎn)，也是結(jié)構(gòu)測定后的研究方向之一；（8）現(xiàn)代結(jié)構(gòu)生物學(xué)的重心一直在生物學(xué)，結(jié)構(gòu)測定不是重心，研究重點(diǎn)從早期的結(jié)構(gòu)測定轉(zhuǎn)移到對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的更多機(jī)制和功能方面和結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的研究等等。所以這個重心的轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致對專門用于結(jié)構(gòu)測定的大規(guī)模結(jié)構(gòu)生物學(xué)基礎(chǔ)設(shè)施和專門進(jìn)行結(jié)構(gòu)測定的結(jié)構(gòu)生物學(xué)工作者進(jìn)行客觀的重新評估，重心的失衡如果不及時調(diào)整就會導(dǎo)致心態(tài)的失衡，心態(tài)的失衡可能會帶來牢騷滿腹或者諸多不良影響。大家，想想，最開始用大哥大，后來用老爺手機(jī)，后來用簡單的智能化的手機(jī)，現(xiàn)在用多樣化的智能手機(jī)，我們一直在積極的迎接它的變化，也在享受它給生活帶來的積極的影響，那么結(jié)構(gòu)預(yù)測的革新性的變化，同樣如此，不必鴕鳥也不必抵觸。來吧，讓暴風(fēng)雨來的更猛烈一些吧，希望不久的將來，AI開發(fā)很多的有效的藥物，我們可以“再活五百年”！
這幾天的測試和諸多結(jié)構(gòu)生物學(xué)同仁的積極反饋中，結(jié)合本人從業(yè)以來的思考與總結(jié)，我覺得失業(yè)尚早，下崗還沒有，AF2預(yù)測的結(jié)構(gòu)，雖然可以做很多事情，但是絕非一些報(bào)道為了搏擊眼球那樣吹的多么精準(zhǔn)好像“倚天不出誰與爭鋒”一樣，應(yīng)該盡量誠實(shí)客觀的看待它的成果與影響，Deepmind公司要怎么推動它，尚不清楚。很多遲遲沒有解析的結(jié)構(gòu)依靠預(yù)測的結(jié)構(gòu)得到解析，也有很多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)依據(jù)預(yù)測的結(jié)構(gòu)沒有得到解析。至于其概率或者比例，目前還沒有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析，因此不敢妄言。
（1）比較大的膜蛋白，已經(jīng)有諸多分析，AF2精度和準(zhǔn)確度有待極大的提高。
（2）AF2目前不能精準(zhǔn)預(yù)測蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)復(fù)合物或蛋白質(zhì)-核酸或者/protein－ligand復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)。這個可以理解，因?yàn)槟壳暗拇祟惖臄?shù)據(jù)庫和prior－knowledge還不夠。將來的積累的數(shù)據(jù)足夠，我相信，AF3可以的！
（3）蛋白質(zhì)是一個動態(tài)系統(tǒng)，根據(jù)其所處的微環(huán)境或功能周期內(nèi)的狀態(tài)而采取不同的構(gòu)象。當(dāng)一個蛋白質(zhì)已知或者可能有多種構(gòu)象時，AF2通常只會預(yù)測其中一種。而蛋白質(zhì)通常不同構(gòu)象發(fā)揮不同的功能細(xì)節(jié)，例如多功能酶，例如有些蛋白在不同pH條件下采取不同構(gòu)象發(fā)揮不同功能等等，這樣的例子太多了。如何預(yù)測或者測定不同構(gòu)象，是結(jié)構(gòu)生物學(xué)中的熱點(diǎn)也是個難題之一。大規(guī)模的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)會繼續(xù)積累起來的，將有助于AF3的結(jié)構(gòu)預(yù)測，將有助于研究預(yù)測蛋白質(zhì)序列的變化和配體結(jié)合的等等的影響的計(jì)算方法和技術(shù)與思維方式和思路等等，以及分析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的構(gòu)象狀態(tài)和動態(tài)等等的分子機(jī)制和細(xì)節(jié)等等；
（4）對于那些內(nèi)在無序或無結(jié)構(gòu)的區(qū)域，AF2的預(yù)測可信度很低，我本人經(jīng)過分析和比較，發(fā)現(xiàn)AF2預(yù)測的結(jié)構(gòu)和實(shí)驗(yàn)測定的結(jié)構(gòu)相比，在loop區(qū)或者沒有密度而無法建模的區(qū)域，存在較大的差異，而這些區(qū)域往往可能是發(fā)揮功能的重要位點(diǎn)或者區(qū)域。
（5）AF2還不能精準(zhǔn)的訓(xùn)練或驗(yàn)證來預(yù)測突變（不管點(diǎn)突變還是區(qū)域突變）的影響，也不能捕捉到破壞蛋白質(zhì)穩(wěn)定性（例如熱穩(wěn)定性）的點(diǎn)突變的影響等等。大家看過我的文章（“
結(jié)構(gòu)解析疑難雜癥之一“和”結(jié)構(gòu)解析疑難雜癥之一序曲“），有一個點(diǎn)突變導(dǎo)致結(jié)構(gòu)整體性和四級結(jié)構(gòu)的變化，我測試過，AF2沒法做到。
（6）AF2也無法精準(zhǔn)預(yù)測protein－ligand的結(jié)構(gòu)，如金屬離子、配體，包括藥物類分子、離子、碳水化合物和其他翻譯后修飾（如乙?；鹊龋┑鹊龋@些也是結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)之一。蛋白質(zhì)和配體的復(fù)合物的研究，在結(jié)構(gòu)生物學(xué)中一直占據(jù)很重要的地位，因此本人也發(fā)布了多篇文章介紹其技術(shù)和方法，可以說，很多人測定結(jié)構(gòu)的同時和隨后，首先的idea就是立即測定protein－ligand的結(jié)構(gòu)，這樣可以解釋很多生物學(xué)故事。我進(jìn)行過我解析的蛋白質(zhì)的測試，AF2慘不忍睹。但我不因?yàn)檫@，就抵觸和貶低AF2，相反，我很喜歡它。
（7）構(gòu)象變化比較大的結(jié)構(gòu)，AF2無法預(yù)測，不管這種構(gòu)象是怎么來的，是配體結(jié)合還是突變，或者是其他，本人經(jīng)過多次測試。因?yàn)樵跍y定結(jié)構(gòu)之后才恍然大悟，所以AF2還沒有比我的mind更加deep，對不對？
（8）AF2還沒有精準(zhǔn)的預(yù)測核酸的結(jié)構(gòu)，不管是DNA，還是RNA，而這些單獨(dú)的核酸結(jié)構(gòu)，也是結(jié)構(gòu)生物學(xué)的熱點(diǎn)和難點(diǎn)之一。
不管是預(yù)測的結(jié)構(gòu)拿來就用，還是測定的結(jié)構(gòu)，都要開展很多實(shí)驗(yàn)研究，才能更好的闡釋生物學(xué)問題。有位老大哥說了，結(jié)構(gòu)生物學(xué)家是一群革自己命的人，都是不斷更新知識結(jié)構(gòu)的一群人，所以我們看起來在生物學(xué)界那么另類，挺好的！
費(fèi)曼認(rèn)為能夠發(fā)現(xiàn)自然定律，就已經(jīng)是最大的榮譽(yù)，他享受尋找大自然定律的樂趣，認(rèn)為成就不應(yīng)該由獎項(xiàng)去度量，在他看來，只要其他科學(xué)家會運(yùn)用他的研究成果，那就是他的成就。費(fèi)曼還說，對于一項(xiàng)成功的技術(shù)，真相必須公布，因?yàn)榇笞匀皇遣豢赡鼙黄垓_的。誠哉斯言！
開懷迎接AF2，期待更好的發(fā)展！
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