導讀
炎癥性腸病(IBD)由遺傳風險、環(huán)境因素和腸道微生物共同引起，雖然這些因素是必要的疾病誘發(fā)條件，但單獨某一條件不足以致病。近年來，越來越多的證據(jù)表明疾病發(fā)展與微生物群成員和功能變化之間存在雙向作用。因此，腸道微生物組和宿主-微生物相互作用的研究應該為疾病發(fā)病機制提供重要的見解，并為開發(fā)基于微生物組的IBD診斷和干預措施提供線索。本綜述回顧了腸道微生物和IBD相關性研究的最新進展，并強調(diào)了描述這些相關性的重要性，以便能更深入探索與IBD發(fā)生和發(fā)展相關的機制。該綜述旨在整合最新的研究結(jié)果，為理解IBD的病因以及基于微生物的診斷和干預措施的未來發(fā)展提供新的見解。
論文ID
原名：The gut microbiome and inflammatory bowel diseases
譯名：腸道微生物組和炎癥性腸病
期刊：Annual Review of Medicine
IF：16.048
發(fā)表時間：2022.1
通訊作者：Eugene B. Chang
通訊作者單位：美國芝加哥大學
綜述目錄
1 前言
2 IBD患者腸道微生物群的變化
3 影響腸道微生物組成和功能的宿主因素
3.1 遺傳驅(qū)動因素和腸道通透性
3.2 黏膜免疫球蛋白和抗菌肽
3.3 飲食、生活方式和環(huán)境因素
3.4 生命早期微生物和免疫發(fā)育
4 腸道微生物對宿主健康的影響
4.1 病理生物:從共生微生物到機會性病原菌
4.2 短鏈脂肪酸產(chǎn)生
4.3 次級膽汁酸
4.4 芳香族氨基酸分解產(chǎn)物
4.5 鞘脂類
5 基于微生物治療和診斷IBD的研究進展
6 未來展望
主要內(nèi)容
1 前言
炎癥性腸?。↖BD）是異質(zhì)性慢性炎癥性腸病的集合，通常包括兩種不同的疾?。簼冃越Y(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D）。第一例類似于我們今天所說的UC的IBD病例記錄于18世紀末，UC一詞于1859年才出現(xiàn)。隨后，CD被認為是獨立于UC的一種疾病，因為它可引起跨壁且斑塊狀的炎癥，并可發(fā)生于胃腸道的任意部位，而UC僅局限在結(jié)腸，許多患者通常是從直腸開始并向盲腸近端擴散。 盡管在實驗技術(shù)和模型上取得了許多進展，IBD的病因仍然不明確，同卵雙胞胎和異卵雙胞胎以及某些家庭中IBD的發(fā)病率較高，增強了該病受遺傳影響的依據(jù)，此外，研究人員還通過全基因組關聯(lián)研究(GWAS)鑒定出了數(shù)百個IBD相關的遺傳多態(tài)性和突變，為IBD的遺傳基礎提供了進一步的支持。然而，僅憑遺傳本身不足以引起疾病，隨著工業(yè)化、生活方式的改變和現(xiàn)代社會的城市化，IBD的發(fā)病率和流行率一直在上升，但這些發(fā)展變化的時間太短，因此，無法用遺傳漂變或自然選擇來解釋這種現(xiàn)象。在這方面，非遺傳因素，如環(huán)境因素、從植物性加工食品到動物性加工食品的轉(zhuǎn)變、吸煙和使用抗生素等，均在這些疾病的發(fā)病機制中起一定作用。 傳染性細菌制劑可能是導致IBD的原因，這一觀點最早是在20世紀初提出的，然而，經(jīng)過幾十年的探索，沒有發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)意義上是病因的病原體。人們因此越來越關注這樣一個概念：當有機會時，原生腸道微生物可以轉(zhuǎn)化、觸發(fā)并促進IBD的發(fā)病。據(jù)報道，腸道微生物群的主要變化與活動性疾病有關，例如變形菌門（Proteobacteria）水平增加和厚壁菌門（Firmicutes）減少。在實驗性IBD模型中，一些基因敏感型小鼠品系僅在腸道菌群存在的情況下才會發(fā)生結(jié)腸炎，此外，自發(fā)結(jié)腸炎的頻率和嚴重程度在很大程度上取決于菌群的組成。 IBD由遺傳風險、環(huán)境因素和微生物因素共同引起，每一種因素都是必要的，但單獨某一種都不足以引發(fā)該病，我們建議讀者參考先前對腸道微生物群和IBD的系統(tǒng)性回顧，以總結(jié)過去的發(fā)現(xiàn)來支持這些關系，在本綜述中，我們著重介紹了更多的最新進展，這些進展可以改變IBD風險和發(fā)病機制的模式，并最終提出與IBD預防、管理和更好的臨床結(jié)果相關的最佳實踐方式。
2 IBD患者腸道微生物群的變化：原因還是結(jié)果？
在IBD患者中，腸道微生物組成和功能的巨大變化會促進潛在的疾病狀態(tài)改變，但這些變化的機制尚不清楚。其中還存在一個關鍵問題：在IBD中，生態(tài)失調(diào)是免疫激活和炎癥的原因還是結(jié)果，或者兩者都有？雖然腸道菌群在一生中是相對穩(wěn)定的，但它可能會受飲食變化、環(huán)境變化、傳染性病原體、生活方式因素和藥物等因素的干擾，而IBD患者的腸道微生態(tài)失調(diào)會反過來影響宿主的反應（如免疫和代謝），這些反應是為了恢復宿主-微生物關系的平衡（圖1）。宿主的反應包括釋放抗菌肽（AMPs）、活性氧、免疫介質(zhì)和粘液等物質(zhì)來影響腸道微生物群落的組成和功能，后者通過改變腸道區(qū)域的生態(tài)系統(tǒng)來實現(xiàn)平衡。一些研究表明，IBD相關微生物群存在占比較小的門類多樣性降低的現(xiàn)象，如γ-變形菌門，然而，這些關聯(lián)很少出現(xiàn)機制上的研究，因為總是缺乏重要的臨床元數(shù)據(jù)來幫助了解這些關聯(lián)背后的機制，目前的研究嚴重依賴于低分辨率16S rRNA擴增子序列分析，它提供的組成信息僅限于科或?qū)偎?，不可探尋IBD患者個體間的差異。此外，16S rRNA擴增子序列變異不能提供菌群功能信息，而菌群功能是理解與健康和疾病狀態(tài)相關的宿主-微生物相互作用所必要的。現(xiàn)在越來越多的研究采用宏基因組學、宏轉(zhuǎn)錄組學和代謝組學多種方式結(jié)合宿主元數(shù)據(jù)(如臨床過程、藥物、粘膜基因表達、組織學、免疫指標)展開，這樣可以提供更多的信息。Miyoshi等人對抗生素誘導的微生態(tài)失調(diào)進行了宏基因組特征分析，準確預測了哪些白細胞介素-10 (IL-10)基因敲除(IL10 KO)小鼠會患上結(jié)腸炎。 現(xiàn)在的研究設計得到了極大改進，包括縱向觀察、按照時間序列收集樣本、嚴格控制對照、患者分層(如CD vs UC)以及結(jié)合相關臨床元數(shù)據(jù)(如藥物、區(qū)域累及、活動性疾病vs非活動性疾病)。例如，有研究對UC患者回腸袋-肛管吻合術(shù)后進行了長達2年的隨訪，并進行了連續(xù)內(nèi)鏡檢查和宿主粘膜和腸袋微生物采樣。通過對腔內(nèi)抽吸物、粘膜刷洗和腸袋組織切片進行16S rRNA和宏基因組分析，這些研究人員能夠在出現(xiàn)內(nèi)鏡改變或臨床癥狀之前觀察到潛在病原體的出現(xiàn)(即可促進疾病發(fā)展的共生微生物)。Huang等人的研究也發(fā)現(xiàn)UC患者比家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者的腸袋更易表現(xiàn)出異常的粘膜基因反應，可能使UC患者更易患結(jié)腸袋炎。通過聯(lián)合宏基因組和宏轉(zhuǎn)錄組分析，綜合人體微生物組項目前瞻性地研究了IBD患者個體在1年多時間內(nèi)微生物組的動態(tài)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過宏基因組分析能檢測到的某些微生物群體似乎處于休眠狀態(tài)，而其他未被宏基因組檢測到的微生物群體在宏轉(zhuǎn)錄組分析中表現(xiàn)出功能活躍。Jacobs等人報道了微生物組成的變化以及糞便代謝物(糞便膽汁酸、?；撬岷蜕彼?的變化，這些變化基于兒童患者與健康的兄弟姐妹和父母相比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些變化與IBD的發(fā)展有關。我們在圖1列出了這些研究結(jié)果，其中包括各種環(huán)境、飲食、外來生物、免疫等因素促進某些共生微生物轉(zhuǎn)化為病原體，然后觸發(fā)和/或促進遺傳易感個體發(fā)病。 腸道微生物群的臨床研究大多依賴于糞便樣本，糞便樣本是遠端腸道微生物群的混合物，不能代表區(qū)域特異性腸道微生物群，因此，越來越多的研究轉(zhuǎn)向內(nèi)鏡方法來獲取區(qū)域特異性樣本。Hirano等人對個體患者炎癥和非炎癥部位的粘膜活檢進行了配對分析，發(fā)現(xiàn)炎癥部位Cloacibacterium和Tissierellaceae的相對豐度增加，而Neisseria的相對豐度減少。Libertucci等人分析了有損傷和無損傷的CD患者結(jié)腸粘膜活檢中與粘膜相關的微生物群，發(fā)現(xiàn)后者與前者或非IBD對照組相比，微生物群發(fā)生了改變。Nishino等人通過刷腸粘膜表面收集粘膜相關樣本，發(fā)現(xiàn)CD和UC患者腸粘膜表面的幾個屬之間存在顯著差異?？傮w而言，這些研究突出了復雜的生物區(qū)域性和粘膜微生物群的多樣性，這可能是健康和疾病狀態(tài)的基礎，但它們?nèi)匀徊荒艽_定這些關聯(lián)的因果關系。 很少有人研究腸道微生物組中其他微生物界的作用，如真菌和病毒。真菌與某些類型的IBD有關，例如，血清生物標志物ASCA(抗釀酒酵母抗體)呈陽性的CD患者。有三組研究報告了IBD患者中白色念珠菌水平增加，特別是在CD患者中。另一種真菌物種，Malassezia restricta在一些CD患者中高度富集，該菌可通過CARD9引起炎癥反應，CARD9參與抗真菌防御，位于天然真菌β葡聚糖受體Dectin-1的下游。CARD9和Dectin-1的風險多態(tài)性與IBD相關，一項動物研究表明，Dectin-1、甘露糖受體和巨噬細胞C型凝集素受體均參與腸道炎癥的發(fā)生。 IBD患者的腸道微生物中的病毒群落也發(fā)生了變化，噬菌體是寄生在細菌內(nèi)并在細菌內(nèi)復制的病毒，它們會調(diào)控細菌基因組而影響細菌的基因和功能表達。深度宏基因組測序已經(jīng)報道了IBD患者管腔和粘膜樣本中某些噬菌體種類水平有所增加，然而，噬菌體譜改變在IBD中的功能意義尚不清楚。
圖1 炎癥性腸病(IBD)發(fā)展和進展的假設模型。
（a）在健康條件下，共生微生物產(chǎn)生有益代謝物以幫助維持由完整的粘膜和上皮層組成的不可滲透的屏障。（b）在IBD病前狀態(tài)下，該疾病處于亞臨床水平，基因/免疫驅(qū)動因素、環(huán)境觸發(fā)因素和生活方式/飲食因素都可能導致病前狀態(tài)。在這個階段，某些共生微生物轉(zhuǎn)變?yōu)楦m合免疫激活、屏障受損、粘液耗盡和其他條件因素發(fā)揮作用的生態(tài)系統(tǒng)的病原體。（c）隨著疾病的進展，患者進入疾病的初始階段，出現(xiàn)活躍的炎癥和粘膜損傷現(xiàn)象，隨著致病病原菌的出現(xiàn)和占主導地位，共生菌的豐度顯著降低，因此，微生物群產(chǎn)生的有益代謝產(chǎn)物較少。（d）如果病情持續(xù)較長時間，患者將進入慢性炎癥階段，持續(xù)的炎癥和長期的生態(tài)失調(diào)導致免疫失衡和黏液層無法愈合。因此，炎癥和失調(diào)狀態(tài)持續(xù)發(fā)生會建立一個慢性炎癥循環(huán)。
3 影響腸道微生物組成和功能的宿主因素
IBD相關的免疫功能障礙和黏膜炎癥可極大地改變區(qū)域生態(tài)系統(tǒng)，從而影響腸道通透性、粘液含量和成分、粘膜基因表達、功能和細胞含量，以及腸道中的免疫信號。這些變化除了會影響腸道微生物的組成和功能，還會影響微生物成員之間的動態(tài)和互作，從而改變健康的宿主-微生物相互作用，促進易感個體免疫激活和炎癥發(fā)生。在本節(jié)中，我們通過最新證據(jù)表明宿主因素對腸道微生物群的影響。
3.1 遺傳驅(qū)動因素和腸道通透性
利用GWAS已經(jīng)確定了200多種IBD的風險變異，并在IBD發(fā)病率和流行率不斷上升的西方國家或新興工業(yè)化社會以外的少數(shù)民族群體中確定了更多的風險變異。許多IBD基因變異與微生物感知和清除、T細胞分化和維持以及炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)有關。在這些風險變異中，免疫調(diào)節(jié)IL-10細胞因子的突變可促進兒童患者極早患上IBD，這可能是顯性遺傳，因為患者在出生時腸道菌群獲得之前就出現(xiàn)了疾病。類似地，Samp1/Yit小鼠系顯示出末端回腸CD樣疾病，這主要是由遺傳因素驅(qū)動的，因為后代在出生時就可能出現(xiàn)這種疾病，此外，存在腸道微生物群后疾病嚴重程度會增加。相比之下，Il10 KO小鼠成年后會發(fā)展成結(jié)腸炎，與大多數(shù)人類IBD一樣，疾病的外顯率是可變的，取決于宿主生存條件、飲食和促進疾病的病原體的存在。 健康的黏液層在維持宿主與腸道菌群的共生關系中起著至關重要的作用，黏液層在微生物和腸道上皮之間創(chuàng)造了空間隔離條件，同時也作為一個選擇性的過濾器，只允許關鍵性宿主-微生物相互作用發(fā)生，腸道微生物可產(chǎn)生許多重要的小分子和食物來源的營養(yǎng)物質(zhì)，以此維護適當?shù)乃拗髅庖?、腸道和代謝功能。同時，宿主產(chǎn)生黏液、AMPs和免疫球蛋白，它們不僅能抑制微生物，還能幫助選擇、培養(yǎng)和塑造區(qū)域腸道微生物群。臨床和實驗研究都表明腸黏膜屏障功能受損是IBD風險和發(fā)展的重要因素，較薄的黏液層使腸道上皮暴露于腔內(nèi)微生物，從而誘導免疫激活，產(chǎn)生炎癥反應，例如，粘蛋白合成基因(如MUC2)的突變與結(jié)腸炎的發(fā)生有關。Mdr1a缺陷小鼠缺乏腸上皮細胞中正常表達的P-糖蛋白170的多藥耐藥基因，因此會在大約12周齡時發(fā)生自發(fā)性結(jié)腸炎，此外，在Mdr1a缺陷小鼠中，與明顯較薄的黏液層相關的腸黏膜生態(tài)失調(diào)可在出現(xiàn)糞便生態(tài)失調(diào)和結(jié)腸炎之前檢測到。 宿主對微生物防御能力的缺乏也會導致對炎癥的易感性增加。與IBD相關的一些基因變異(如NOD2、ATG16L1、CYBB)一直參與自噬和病原體清除，例如，NOD2是微生物源胞壁酰二肽的天然受體，在微生物感知中起著至關重要的作用。NOD2和CYBB的聯(lián)合缺乏會導致Mucispirillum schaedleri積累，這是一種粘溶性厭氧菌，進而可能引發(fā)IBD的發(fā)病。
3.2 黏膜免疫球蛋白和抗菌肽
黏膜免疫球蛋白最近被認為與IBD的發(fā)生有關。粘膜免疫球蛋白是由B細胞豐富的粘膜誘導部位產(chǎn)生的抗體，在不同類型的粘膜免疫球蛋白中，免疫球蛋白A (IgA)在IBD中的作用研究最為廣泛。在動物模型中，選擇性富集來自IBD患者IgA結(jié)合的糞便細菌可導致更嚴重的結(jié)腸炎，另一項研究表明，不依賴于T細胞和抗原的所謂天然、低親和力、多反應性的抗體似乎有助于腸道微生物群的形成，尤其是在小腸內(nèi)。其他研究報道，特異性單克隆IgAs可激活Bacteroides thetaiotaomicron的多糖利用位點，從而促進脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）在上皮粘附。 除IgA外，黏膜免疫球蛋白M、G和D (IgM、IgG和IgD)均有助于腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)形成。例如，粘膜IgG表現(xiàn)出與微生物選擇性結(jié)合，此外，在UC患者中，粘膜IgG似乎與腸道巨噬細胞有關，并誘發(fā)腸道炎癥，但免疫球蛋白與腸道微生物結(jié)合的作用仍不清楚。 由特殊的腸上皮細胞分泌的AMPs，包括Paneth細胞，也與腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)、腸道微生物群的調(diào)節(jié)和IBD的發(fā)病機制有關。一些與CD相關的多態(tài)基因，包括NOD2、ATG16L、IRGM、XBP-1、TCF7L2和LRP6，與Paneth細胞功能障礙有關。例如，在回腸CD中檢測到α-防御素減少，但在UC或結(jié)腸CD中沒有檢測到。最近，Pierre等人報道了PYY，以前被認為是一種參與飽足控制的內(nèi)分泌肽，在Paneth細胞中表達，表明它可替代AMP的作用。這些研究表明PYY具有抗真菌活性，可選擇性地抑制菌絲或白色念珠菌的毒性形式。有趣的是，在CD患者中觀察到大量的白色念珠菌，這可能是由于Paneth細胞功能障礙和PYY生產(chǎn)或分泌受損引起的。
3.3 飲食、生活方式和環(huán)境因素
西方飲食中飽和脂肪和簡單碳水化合物含量高，膳食纖維含量低，再加上其他生活方式的改變，這些可能是導致新興工業(yè)化國家IBD病例迅速增加的原因。飲食是腸道微生物組成和功能的重要和主要貢獻者，一項動物研究表明，幾代人的低纖維飲食會導致腸道微生物群發(fā)生漸進和不可逆的變化，包括多糖消化菌的多樣性減少和損失。一項針對IBD觀察性研究的薈萃分析表明，吸煙、缺乏母乳喂養(yǎng)、城市生活、污染物和外源性暴露是除飲食外的危險因素。幾項研究表明，晝夜節(jié)律中斷可增加腸道炎癥和更嚴重的CD，此外，腸道微生物群某些成員的晝?nèi)债a(chǎn)生受影響可能會促進宿主-微生物相互作用的失衡，并有助于IBD的風險和進展。
3.4 生命早期微生物和免疫發(fā)育
機體對共生微生物群的免疫耐受發(fā)生在生命早期，免疫系統(tǒng)在此期間便對微生物和微生物產(chǎn)物產(chǎn)生了抗原特異性耐受。早期生命微生物組通過提供多種抗原和/或誘導調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)和自然殺傷T細胞(NKTs)維持免疫耐受的正常狀態(tài)。Il10 KO小鼠在生命早期便出現(xiàn)抗生素誘導的微生態(tài)失調(diào)，如果免疫系統(tǒng)不能對腸道微生物群的關鍵成員產(chǎn)生耐受性，就更容易發(fā)生自發(fā)性結(jié)腸炎。在生命早期，在結(jié)腸中也會形成杯狀細胞相關抗原運輸通道，從而促進各種細菌抗原從腔內(nèi)運輸?shù)焦逃袑印?strong>抗生素、剖腹產(chǎn)、配方喂養(yǎng)和飲食等因素對生命早期微生物群的干擾會限制其多樣性和成熟性，從而損害對重要共生微生物群的免疫耐受，并增加患復雜免疫疾病(如IBD)的風險。這些發(fā)現(xiàn)具有重大意義，因為它們提供了旨在干預生命早期微生物群以促進長期健康的措施的新思路，并減少個人在基因上容易罹患與腸道生態(tài)失調(diào)相關的某些疾病的風險。 除了免疫發(fā)育，母體從胎盤轉(zhuǎn)移或母乳產(chǎn)生的抗體可能在生命早期調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用，Nod2/Cybb缺陷型小鼠在斷奶后可發(fā)生自發(fā)性結(jié)腸炎，因為母體抗體似乎可以減輕后代在斷奶前對微生物群的炎癥反應，然而，這一現(xiàn)象的機制仍知之甚少。
4 腸道微生物對宿主健康的影響
腸道微生物群的組成和功能被宿主所處環(huán)境影響后，會反過來影響宿主的腸道健康，甚至引發(fā)疾病。在健康個體中，腸道菌群具有重要的功能，包括營養(yǎng)吸收、免疫調(diào)節(jié)和屏障維護。腸道微生態(tài)失衡，特別是在基因易感的個體中，可以促進疾病的發(fā)展。這一觀點得到了一項觀察研究的支持，即在無菌條件下，基因易感動物很少發(fā)生自發(fā)性結(jié)腸炎。一項研究表明，在將IBD相關的微生物群轉(zhuǎn)移到無菌小鼠的過程中，結(jié)腸中Treg和B細胞類轉(zhuǎn)換減少。此外，一系列研究證實微生物衍生的代謝物可直接與宿主免疫信號相互作用，下面幾節(jié)將重點介紹一些關鍵性結(jié)果。
4.1 病理生物：從共生微生物到機會性病原菌
人們通常將微生物分為共棲和促進健康的微生物或促進疾病的微生物這兩種，然而，如果有機會，共生微生物也可以引起宿主-微生物群相互作用失衡，從而促進疾病的發(fā)生，這些微生物被稱為病原體，因為它們的適應性和功能特性可以在不同的狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換，從而對宿主產(chǎn)生不同的影響。 一項對UC患者結(jié)腸袋的縱向研究發(fā)現(xiàn)，共生菌群存在低豐度的脆弱擬桿菌菌株，但會在結(jié)腸袋炎之前和疾病活躍期間豐度升高，這表明它們可能觸發(fā)了疾病的發(fā)生。另一種擬桿菌被證明會增加被抗生素改變了微生物群的小鼠患結(jié)腸炎的發(fā)病率。此外，一項以時間序列的研究發(fā)現(xiàn)，在疾病活動期間，Ruminococcus gnavus的豐度會短暫增加，在該研究中，作者還在R. gnavus中發(fā)現(xiàn)了一種能誘導腫瘤壞死因子α (TNF-α)產(chǎn)生的多聚糖。Bilophila wadsworthia是一種耐膽汁并可減少亞硫酸鹽產(chǎn)生的變形菌，隨著高飽和脂肪飲食攝入的增加，該菌可促進Il10 KO小鼠結(jié)腸炎發(fā)生。B. wadsworthia也與人類IBD有關，盡管它經(jīng)常在健康個體的腸道菌群中被發(fā)現(xiàn)。因此，病原體的狀態(tài)及其在促進疾病方面的作用是高度依賴環(huán)境變化的。
4.2 短鏈脂肪酸產(chǎn)生
短鏈脂肪酸(SCFAs)是細菌發(fā)酵的產(chǎn)物，在維持腸道穩(wěn)態(tài)中起著重要作用，丙酸和乙酸主要由擬桿菌產(chǎn)生，而丁酸主要由厚壁菌產(chǎn)生。SCFAs可作為腸道上皮細胞的碳源，同時也能與G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)結(jié)合，因此，SCFAs在粘膜愈合、組蛋白去乙?；突虮磉_中發(fā)揮重要作用。此外，SCFAs還具有免疫調(diào)節(jié)活性，包括Treg的發(fā)育、細胞因子的產(chǎn)生和抗炎作用。SCFAs還可通過改變生態(tài)環(huán)境來結(jié)合特定的微生物群落成員，從而調(diào)節(jié)其余的微生物種群。 在不同的SCFAs中，丁酸的功能是被研究最多的。微生物衍生的丁酸鹽通過抑制Claudin-2促進IL-10獨立的上皮屏障功能，Claudin-2是形成緊密連接蛋白的通道，通常會破壞腸道屏障功能，丁酸也被證明可以誘導巨噬細胞分化和AMP的產(chǎn)生，由于其許多有益的功能，丁酸水平降低往往是生態(tài)失調(diào)的信號，例如，據(jù)報道稱，活動性IBD患者的腸道微生物群合成丁酸鹽的能力下降。
4.3 次級膽汁酸
膽汁酸是促進脂質(zhì)消化和吸收的膽汁的重要成分。初級膽汁酸(PBAs)從十二指腸進入腸道，在結(jié)腸中被微生物轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸(SBAs)，在IBD中，許多因素可以擾亂膽汁酸池和組成，包括吸收不良和減少PBAs轉(zhuǎn)化為SBAs。炎癥誘導的腸上皮改變可進一步削弱PBAs和SBAs的再吸收，這些變化增加了艱難梭菌（Clostridioides difficile）感染的風險，因為這些條件促進艱難梭菌的解吸和毒性特性的激活。 最近的研究表明，微生物產(chǎn)生的SBAs在T細胞分化中發(fā)揮重要作用。一項研究發(fā)現(xiàn)，SBAs可調(diào)節(jié)RORγ調(diào)控的Treg群體，而破壞微生物膽汁酸代謝途徑則會減少該Treg群體。另一項研究篩選了一個膽汁酸代謝物庫，鑒定出兩種功能不同的膽汁酸衍生物：可抑制Th17細胞分化的3-oxo-LCA和促進Treg分化的isoallo LCA，這一觀察結(jié)果在體內(nèi)實驗中得到了證實。這些發(fā)現(xiàn)表明，微生物代謝物在調(diào)節(jié)宿主免疫反應的穩(wěn)態(tài)中具有重要作用。 最近一項關于UC和FAP患者回腸袋的研究報告顯示，微生物膽汁酸轉(zhuǎn)化基因豐度降低，石膽酸和去氧膽酸水平降低。在進一步的動物模型中發(fā)現(xiàn)，使用這些膽汁酸可以通過激活TGR5受體減輕DSS誘導的結(jié)腸炎。
4.4 芳香族氨基酸分解產(chǎn)物
微生物來源的芳香氨基酸可能在免疫激活、腸上皮屏障功能、促進抗炎或抗氧化條件中發(fā)揮重要作用。這些代謝物，通常是吲哚衍生的化合物，是由不同種類的微生物在分解色氨酸或其他芳香氨基酸時產(chǎn)生的，而微生物衍生的氨基酸分解物進入體循環(huán)后可與宿主受體相互作用。IBD患者血清色氨酸和色氨酸代謝產(chǎn)物水平降低，尤其是CD患者。此外，IBD患者還表現(xiàn)出色氨酸利用能力下降。微生物來源的色氨酸分解代謝物通過激活芳香烴受體(AHR)或孕烷X受體作為宿主信號分子，AHR在腸道上皮中高度表達，并可能促進參與維持屏障完整性和免疫細胞分化相關的基因表達。激活AHR的配體包括多種色氨酸代謝物，如吲哚丙烯酸、吲哚-3-丙酸、吲哚-3-乙醇、吲哚-3-丙酮酸和吲哚-3-醛。在動物模型中，色氨酸分解代謝受損的移植微生物群增加了受體結(jié)腸炎和炎癥的易感性，添加色氨酸及其代謝物后似乎可以降低小鼠結(jié)腸炎的嚴重程度，這增加了色氨酸對炎癥性腸病具有治療潛力的可能性。 最近的兩項研究發(fā)現(xiàn)，來自腸道菌群的代謝物具有人類GPCR配體的功能，GPCRs是免疫和炎癥反應以及維持腸道屏障功能的關鍵信號分子，其功能障礙似乎與IBD的發(fā)病機制有關。
4.5 鞘脂類
鞘脂是由宿主和微生物產(chǎn)生的一類分子，通常在IBD和非IBD受試者之間表達有所不同。宿主來源的鞘脂是調(diào)節(jié)炎癥和免疫的重要信號分子，并與IBD發(fā)病機制有關。但鞘脂也可以由腸道微生物產(chǎn)生，并調(diào)節(jié)宿主的免疫反應。例如，擬桿菌產(chǎn)生的鞘脂可以抑制不變NKTs的增殖，并防止化學誘導性結(jié)腸炎發(fā)生。IBD患者表現(xiàn)出細菌源性鞘脂生成減少，這可以通過宿主源性鞘脂的增加得到補償。在小鼠模型中，缺乏微生物衍生的鞘脂會導致腸道炎癥和宿主神經(jīng)酰胺池的改變。
5 基于微生物治療和診斷IBD的研究進展
盡管實驗技術(shù)得以快速發(fā)展，但對IBD微生物基礎的概念和機制的認識尚不完全，因此目前存在開發(fā)基于微生物組的新型生物療法的挑戰(zhàn)。目前UC和CD的藥物治療主要是抑制宿主炎癥，包括氨基水楊酸鹽、糖皮質(zhì)激素、Janus激酶抑制劑，以及抗TNFα、IL-12/23或整合素的單克隆抗體。這些治療主要的局限性包括對最初治療的低反應率，以及隨著時間的推移，治療在最初低敏感的患者中進一步失去反應。目前正在積極探索針對IBD的基于微生物群落的干預措施，但到目前為止，這些措施的前景仍未實現(xiàn)。提出的IBD微生物療法包括糞便微生物菌群移植(FMT)、益生菌、合生元、益生元和后生元。這些方法的基本原則是在IBD患者中引入或促進潛在的有益微生物，在一些臨床試驗中，F(xiàn)MT似乎對UC患者有效，然而，它的長期效應仍然未知。到目前為止，臨床試驗還沒有證據(jù)表明商業(yè)益生菌治療IBD的療效。此外，對IBD進行了一些飲食干預臨床試驗，但療效并不樂觀。盡管微生物療法仍處于早期階段，但正在進行的研究和臨床試驗似乎表明，遵循微生物療法可能是開發(fā)有效的IBD治療方法的最富有成效的方法。
未來展望
盡管最近我們對腸道菌群在IBD中作用的理解取得了一定進展，但在開發(fā)基于微生物的有效療法仍然存在一些障礙。研究人員必須首先確定是否需要移植微生物來實現(xiàn)持續(xù)的治療效果，如果是，哪些微生物最適合實現(xiàn)這一目的。考慮到腸道微生物群的顯著個體間差異，基于微生物的干預很可能需要高度個性化的治療。此外，干預的時機也很重要。一方面，如果在IBD發(fā)病之前就出現(xiàn)了促進疾病的腸道菌群，那么在這個早期階段進行干預是很重要的，可以重新平衡腸道菌群來降低患病風險或?qū)崿F(xiàn)持續(xù)緩解。另一方面，實驗研究表明，在免疫發(fā)育窗口期之后引入生命早期微生物群的關鍵菌群并不能降低發(fā)生結(jié)腸炎的風險。因此，基于微生物的干預的時機和精度將是開發(fā)下一代生物療法需要解決的關鍵問題。
聯(lián)系客服
