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常染色體隱性遺傳性痙攣性共濟(jì)失調(diào)Charlevoix-Saguenay型(autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay，ARSACS)是SACS(spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay)基因突變導(dǎo)致的一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，累及神經(jīng)系統(tǒng)多個(gè)部位。該病于1978年由Bouchard等^[1]首次報(bào)道，主要集中在加拿大魁北克法裔居住的Saguenay-Lac-Saint-Jean地區(qū)，經(jīng)典型表現(xiàn)為臨床三聯(lián)征：進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)、雙下肢痙攣和周圍神經(jīng)病，患者一般在12～18個(gè)月齡開(kāi)始行走時(shí)表現(xiàn)出雙下肢癥狀，如步態(tài)不穩(wěn)、行走延遲、雙下肢錐體束征，平均于2～5歲時(shí)就診，周圍神經(jīng)病出現(xiàn)于青少年晚期^[1,2,3]。該病在其他國(guó)家和地區(qū)也有少數(shù)報(bào)道^[4]，包括中國(guó)^[5]、日本^[6,7]和韓國(guó)^[8]的患者，可以出現(xiàn)不典型臨床表現(xiàn)，如發(fā)病較晚的遲發(fā)型^[6,9]、癥狀較輕^[5,9]、三聯(lián)征表現(xiàn)不全^[4,5]，還可以伴隨認(rèn)知功能障礙^[6,10]、精神異常^[11]、癲癇^[10,12]等。不典型患者更容易見(jiàn)于非魁北克地區(qū)患者^[2,4]?；颊叩念^磁共振T₂WI和T₂ FLAIR可出現(xiàn)雙側(cè)對(duì)稱的腦橋條紋狀低信號(hào)^[13,14,15]、腦橋小腦腳增粗^[14,15]，以及眼底視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層增厚對(duì)疾病診斷具有重要的提示意義^[16,17,18]?？笨说貐^(qū)患者有超過(guò)90%由SACS基因的6594delT純合缺失突變導(dǎo)致^[19,20]。我們將1例SACS基因新發(fā)復(fù)合雜合突變導(dǎo)致的遲發(fā)型ARSACS患者總結(jié)報(bào)道如下。

資料和方法

一、臨床資料

男性，26歲，于2016年11月8日以'雙下肢力弱、發(fā)僵13年'為主訴收入我院?；颊邽樽阍马槷a(chǎn)，早期運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常。于13年前出現(xiàn)行走時(shí)雙下肢力弱、發(fā)僵，以右下肢更明顯，休息可緩解。該癥狀緩慢加重，10年前出現(xiàn)行走不穩(wěn)，左右搖擺，行走變慢，跑步時(shí)常跌倒。4年前出現(xiàn)足尖抬起費(fèi)力，上樓和蹲起困難，伴隨活動(dòng)中雙膝疼痛。發(fā)病以來(lái)不伴麻木、抽搐、肉跳、構(gòu)音障礙、吞咽困難、大小便障礙。其父母非近親結(jié)婚，家族中無(wú)類似發(fā)病者。體檢：手指和足趾彎曲變形，雙手掌指關(guān)節(jié)和指間關(guān)節(jié)彈性過(guò)度，活動(dòng)范圍增大，掌指關(guān)節(jié)和近端指間關(guān)節(jié)過(guò)伸，遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)屈曲，手指呈天鵝頸樣畸形，高弓足，錘狀趾(圖1)。可獨(dú)立行走，行走較慢，跨閾步態(tài)，步態(tài)基底寬。認(rèn)知功能無(wú)異常，語(yǔ)言流利。雙眼近視力Jr2，眼底視盤(pán)邊界不清，嗅覺(jué)、聽(tīng)力和其他腦神經(jīng)未見(jiàn)異常。四肢痛覺(jué)、觸覺(jué)雙側(cè)對(duì)稱存在，音叉振動(dòng)覺(jué)雙下肢髂前上棘以遠(yuǎn)各部位明顯減退，遠(yuǎn)端減退更明顯，關(guān)節(jié)位置覺(jué)和運(yùn)動(dòng)覺(jué)存在。雙上肢肌力近端Ⅴ級(jí)，伸腕、屈腕和雙手握力Ⅴ級(jí)，手指內(nèi)收和外展Ⅳ^＋級(jí)，雙下肢肌力近端Ⅳ^＋級(jí)，遠(yuǎn)端Ⅳ級(jí)，雙上肢肌張力適中，雙下肢肌張力輕度折刀樣增高，雙手和足部肌肉萎縮。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)睜閉目均欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙上肢快復(fù)輪替動(dòng)作減慢，Romberg試驗(yàn)睜閉目均不穩(wěn)，閉目不穩(wěn)更明顯。雙側(cè)腹壁反射對(duì)稱引出。雙側(cè)肱二頭肌、肱三頭肌、橈骨膜、尺骨膜反射對(duì)稱減低，雙側(cè)膝腱反射對(duì)稱活躍，雙側(cè)跟腱反射未引出。右側(cè)巴賓斯基征和左側(cè)查多克征陽(yáng)性。雙足皮膚溫度偏低，手足皮膚薄、毛發(fā)少，皮膚劃痕試驗(yàn)未見(jiàn)異常。血、尿、便常規(guī)、血生化、肌酶、甲狀腺功能、葉酸、維生素B₁₂、內(nèi)因子抗體、血同型半胱氨酸、血和尿免疫固定電泳、血和尿輕鏈定量、抗核抗體、抗可提取性核抗原抗體、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體均無(wú)異常。腰穿腦脊液壓力和常規(guī)正常，蛋白0.59 g/L(正常值0.15～0.45 g/L)，葡萄糖、氯化物和細(xì)胞學(xué)正常。腦脊液IgG 0.047 g/L (正常值0.010～0.040 g/L)，血IgG正常，血和腦脊液髓鞘堿性蛋白、寡克隆區(qū)帶、抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體譜均無(wú)異常。

圖1　患者的雙手和雙足骨骼畸形，可見(jiàn)手指和足趾彎曲變形，手指呈天鵝頸樣畸形，雙手掌指關(guān)節(jié)和指間關(guān)節(jié)彈性過(guò)度，活動(dòng)范圍增大，可過(guò)伸；高弓足，錘狀趾

二、研究方法

1．輔助檢查：

對(duì)患者進(jìn)行眼底照相和光學(xué)相干成像、神經(jīng)影像學(xué)檢查(包括頭和頸椎MRI、周圍神經(jīng)超聲、大腿MRI)和神經(jīng)電生理檢查(包括周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位、視覺(jué)和腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位、眼震電圖檢查)。

2．基因檢查：

經(jīng)患者本人和家屬知情同意后，取患者外周血提取DNA進(jìn)行基因靶向二代測(cè)序(金準(zhǔn)基因科技有限責(zé)任公司)，捕獲芯片覆蓋腓骨肌萎縮癥、遺傳性痙攣性截癱、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)等疾病的4 000余個(gè)基因，發(fā)現(xiàn)SACS基因突變后進(jìn)行Sanger測(cè)序法驗(yàn)證，同時(shí)取患者父母的外周血提取DNA進(jìn)行家系驗(yàn)證。

結(jié)果

一、眼底檢查

眼底照相示患者雙眼視盤(pán)邊界不清，神經(jīng)纖維圍繞視盤(pán)呈放射狀排列，包埋部分視網(wǎng)膜血管。光學(xué)相干成像示雙眼底視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層增厚，以視盤(pán)周圍最顯著(圖2)。

R：右眼。L：左眼

圖2　患者眼底照相和光學(xué)相干成像。眼底照相示雙側(cè)視盤(pán)邊界不清，神經(jīng)纖維圍繞視盤(pán)呈放射狀排列，包埋部分視網(wǎng)膜血管。光學(xué)相干成像示雙側(cè)眼底視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層增厚，以視盤(pán)周圍最顯著

二、神經(jīng)影像學(xué)檢查

患者本次就診和4年前(22歲時(shí))頭顱MRI均示T₂WI和T₂ FLAIR腦橋?qū)ΨQ性條紋狀低信號(hào)；腦橋小腦腳增粗，腦橋小腦腳與小腦交匯處T₂WI低信號(hào)。本次就診頭MRI示頸髓萎縮變細(xì)。4年前頸椎MRI示上胸段脊髓萎縮變細(xì)(圖3)。神經(jīng)超聲檢查未見(jiàn)四肢周圍神經(jīng)增粗或變細(xì)。雙大腿MRI示雙側(cè)臀大肌、大腿肌肉和坐骨神經(jīng)未見(jiàn)明顯異常。

圖3　患者頭顱MRI和頸椎MRI。A：頭顱MRI (26歲時(shí))T₂WI示腦橋雙側(cè)對(duì)稱性條紋狀低信號(hào)；B：T₂FLAIR示腦橋條紋狀低信號(hào)；C：腦橋小腦腳增粗，腦橋小腦腳與小腦交匯處T₂WI低信號(hào)；D：頸髓萎縮變細(xì)；E：頸椎MRI(22歲時(shí))示上胸段脊髓萎縮變細(xì)

三、神經(jīng)電生理及眼震電圖檢查

感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)在所檢神經(jīng)(雙正中神經(jīng)、雙尺神經(jīng)、雙橈神經(jīng)、雙腓淺神經(jīng)、左腓腸神經(jīng)、右脛后神經(jīng))未引出；運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢：正中神經(jīng)41.0 m/s，尺神經(jīng)37.9 m/s，腓總神經(jīng)26.9 m/s，脛神經(jīng)36.3 m/s，復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅在所檢上肢神經(jīng)正常范圍，下肢神經(jīng)下降程度在82%～100%。左尺神經(jīng)F波傳導(dǎo)速度減慢(41.2 m/s)，M波潛伏期延長(zhǎng)(3.3 ms)，右脛神經(jīng)H反射未引出，M波潛伏期延長(zhǎng)(7.2 ms)。運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位：雙第一骨間肌記錄，C₈、左右中央磁刺激，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位潛伏期均延長(zhǎng)，中樞傳導(dǎo)時(shí)間延長(zhǎng)。腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位：左耳刺激各波潛伏期均明顯延長(zhǎng)，右耳刺激Ⅲ、Ⅴ波潛伏期均明顯延長(zhǎng)，Ⅰ-Ⅲ間期延長(zhǎng)。視覺(jué)誘發(fā)電位P100潛伏期、波幅均正常。眼震電圖檢查無(wú)異常。

四、基因檢查

二代測(cè)序在患者SACS基因(NCBI reference sequence NM_014363.4)發(fā)現(xiàn)兩處雜合突變，并經(jīng)Sanger測(cè)序驗(yàn)證，分別為移碼突變c.12637_12638delGA(p.Glu4213ArgFs^*3)和插入缺失突變c.11274_11276delAAC(p.Ile3758_Thr3759delinsMet)，經(jīng)家系驗(yàn)證移碼突變來(lái)自患者母親，插入缺失突變來(lái)自患者父親(圖4)。上述突變均未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，在本地基因組數(shù)據(jù)庫(kù)、千人數(shù)據(jù)庫(kù)和ExAC(Exome Aggregation Consortium)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索均未收錄。根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)(American College of medical Genetics and Genomics，ACMG)指南新發(fā)突變位點(diǎn)致病性分類中^[21]，上述移碼突變?yōu)橹虏⊥蛔?pathogenic)，插入缺失突變?yōu)橐伤浦虏⊥蛔?likely pathogenic)。

圖4　患者及其父母的SACS基因測(cè)序結(jié)果，患者存在復(fù)合雜合突變。A：患者測(cè)序結(jié)果，存在c.12637_12638delGA(p.Glu4213ArgFs^*3)突變(箭頭)；B：患者測(cè)序結(jié)果，存在c.11274_11276delAAC(p.Ile3758_Thr3759delinsMet)突變；C：患者母親測(cè)序結(jié)果，存在與圖A　相同的突變(箭頭)；D：患者父親測(cè)序結(jié)果，存在與圖B　相同的突變(箭頭)

討論

本例患者具有ARSACS三聯(lián)征的表現(xiàn)，說(shuō)明ARSACS可以出現(xiàn)在我國(guó)患者。但不同于經(jīng)典型患者^[2,3]。與經(jīng)典型相比，該患者起病明顯延遲，為少年期發(fā)病的遲發(fā)型，癥狀較輕。我們的觀點(diǎn)從其他報(bào)道^{[4,5,6,9,22,23]}中得到支持，非典型患者更容易見(jiàn)于非魁北克地區(qū)的患者。該患者首先表現(xiàn)為錐體束損害導(dǎo)致的雙下肢發(fā)僵癥狀，隨后出現(xiàn)行走不穩(wěn)等小腦性共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)，周圍神經(jīng)病出現(xiàn)相對(duì)較晚。就診時(shí)體檢雙下肢痙攣特征并不十分突出，沒(méi)有顯著的肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、剪刀步態(tài)等，原因在于周圍神經(jīng)病變掩蓋了錐體束損害的部分表現(xiàn)，但也不能完全除外錐體束損害在病程中一直并不顯著突出的可能。該患者的神經(jīng)電生理檢查為軸索-脫髓鞘性周圍神經(jīng)病，感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)均受累，文獻(xiàn)報(bào)道還可見(jiàn)尿失禁、勃起功能障礙^[1,4]等自主神經(jīng)病變表現(xiàn)，但該患者沒(méi)有出現(xiàn)。

該患者出現(xiàn)手部和足部肌肉萎縮、手指和足趾畸形，也見(jiàn)于文獻(xiàn)報(bào)道^[1,2,22]，除此之外，我們首次報(bào)道了ARSACS伴隨手指彈性過(guò)度表現(xiàn)，類似的臨床表現(xiàn)也出現(xiàn)在膠原蛋白6基因突變導(dǎo)致的Ullrich病^[24]，可能和基因突變引起成纖維細(xì)胞內(nèi)波形蛋白異常有關(guān)。SACS基因編碼的sacsin蛋白在細(xì)胞中間絲蛋白組裝中發(fā)揮重要作用^[25]，可能是造成手指彈性過(guò)度的原因。該患者眼底表現(xiàn)為視盤(pán)邊界不清、神經(jīng)纖維圍繞視盤(pán)呈放射狀排列、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層增厚，這很可能是ARSACS特征性的眼底表現(xiàn)^[16,17,18]。該眼底表現(xiàn)最初被認(rèn)為是視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維過(guò)度髓鞘化，但近年來(lái)這一觀點(diǎn)被否定，研究者提出了新的假設(shè)，認(rèn)為可能是由于線粒體功能障礙導(dǎo)致視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞軸質(zhì)運(yùn)輸淤滯，造成的神經(jīng)纖維密度增加^[16,18]。注意不要因此將患者誤診為視盤(pán)水腫和顱內(nèi)壓增高，但缺乏該表現(xiàn)亦不能否定ARSACS的診斷^[4,18,26]。

雙側(cè)對(duì)稱的腦橋基底部和被蓋部T₂WI和T₂ FLAIR條紋狀低信號(hào)^[13,14,15]、腦橋小腦腳增粗^[14,15]、伴有腦橋小腦腳與小腦交匯處T₂低信號(hào)^[15]，被認(rèn)為是ARSACS特征性影像學(xué)改變，也見(jiàn)于該例患者。使用彌散張量成像研究可顯示患者的橋橫纖維增粗，導(dǎo)致皮質(zhì)脊髓束受到推擠、移位^[14,26]。其原因尚不明確，推測(cè)可能與視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層增厚具有相似之處^[26]。我們發(fā)現(xiàn)患者的脊髓萎縮范圍可波及頸髓和上胸髓，文獻(xiàn)報(bào)道脊髓萎縮常見(jiàn)多累及頸髓^[13,15]，少數(shù)報(bào)道有胸髓萎縮^[5]。此外ARSACS患者常常出現(xiàn)小腦上蚓部萎縮^[13,15,26]，部分患者還出現(xiàn)外側(cè)丘腦線狀T₂高信號(hào)^[26,27]、胼胝體萎縮變薄^[4,27]、腦干萎縮^[26,27]、大腦皮質(zhì)萎縮^[4,26]，但該患者并沒(méi)有出現(xiàn)上述表現(xiàn)。

ARSACS定位于染色體13q12.12的SACS基因，該基因編碼sacsin蛋白，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌和皮膚纖維母細(xì)胞均有表達(dá)，于細(xì)胞內(nèi)定位于線粒體表面。已知sacsin蛋白的C-末端區(qū)和熱休克蛋白40的DnaJ區(qū)高度相似，提示可能作為分子伴侶在聯(lián)系泛素-蛋白酶體通路和熱休克蛋白裝置之間發(fā)揮作用^[28]，與神經(jīng)絲骨架的改變損害了線粒體動(dòng)力學(xué)有關(guān)，因而也是一種線粒體功能障礙性疾病^{[29,30,31,32]}?？笨说貐^(qū)患者中超過(guò)90%是由SACS基因的6594delT純合缺失突變導(dǎo)致^[19,20]，非魁北克地區(qū)多見(jiàn)其他突變類型，目前已經(jīng)在HGMD數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄有200多種不同突變(http：//www.hgmd.cf.ac.uk)，包括點(diǎn)突變、小片段缺失/重復(fù)突變和大片段缺失/插入突變，突變位點(diǎn)散在分布無(wú)熱點(diǎn)突變。另一例已經(jīng)被報(bào)道的中國(guó)患者的SACS基因突變?yōu)閏.11803C>T雜合突變伴隨1個(gè)1.33 Mb的片段缺失突變^[5]。我們報(bào)道的該例患者為復(fù)合雜合突變，兩者均位于SACS基因的DnaJ結(jié)構(gòu)域和HEPN(higher eukaryotes and prokaryotes nucleotide-binding)結(jié)構(gòu)域的上游，該區(qū)域?qū)τ诘鞍追g、折疊、轉(zhuǎn)運(yùn)和降解十分重要^[3]，移碼突變導(dǎo)致sacsin蛋白截短丟失，ACMG分類為致病突變，插入缺失突變所影響氨基酸在種群中高度保守，ACMG分類為疑似致病突變。兩者在本地基因組數(shù)據(jù)庫(kù)、千人數(shù)據(jù)庫(kù)和ExAC數(shù)據(jù)庫(kù)中均未見(jiàn)收錄。兩處突變分別來(lái)自患者父母，突變?cè)诩蚁抵写嬖谶z傳共分離現(xiàn)象，符合常染色體隱性遺傳模式，患者亦符合ARSACS的臨床表型，因此我們推測(cè)其為致病性突變，確認(rèn)仍需進(jìn)一步進(jìn)行功能驗(yàn)證研究，或更多患者的證實(shí)。上述突變既往均無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道，為我們首次報(bào)道的新發(fā)突變。

該患者臨床表現(xiàn)為ARSACS三聯(lián)征，需要與腓骨肌萎縮癥^[33]、遺傳性痙攣性截癱^[34]、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)^[35]、某些遺傳性代謝或溶酶體儲(chǔ)積性疾病等鑒別。認(rèn)識(shí)其眼底和頭MRI特征性表現(xiàn)有助于確診，臨床表型不典型者需要進(jìn)行基因檢測(cè)，但是很難針對(duì)上述疾病逐一檢測(cè)，二代測(cè)序有助于快速診斷。該例患者具有手指關(guān)節(jié)彈性過(guò)度和新發(fā)復(fù)合雜合突變，擴(kuò)大了ARSACS的臨床和遺傳譜。該病目前尚無(wú)特異性治療方法，改善線粒體功能的治療理論上可能有效，有待于進(jìn)一步研究。