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本文中，小編整理了多篇重要研究成果，共同解讀近期科學家們在細胞外囊泡研究領域取得的新進展，分享給大家！

【1】Theranostics：基于細菌胞外囊泡的骨和軟組織腫瘤治療策略

doi：10.7150/thno.78034

骨和軟組織腫瘤約占成人惡性腫瘤的1%，約占兒童腫瘤的20%。全世界每年有近20萬人被診斷為肉瘤。作為一個多樣化和異質性的群體，這些腫瘤包括50多個亞型，其中大約一半是發(fā)生在四肢的肌肉骨骼腫瘤。BSTTS部位的分布，主要包括頭頸部、皮膚、軀干、四肢等部位。目前，BSTT的主要治療方法是手術和化療相結合。此外，基因治療和免疫治療等一些治療方法也取得了一定的效果。然而，在過去的30年里，原發(fā)惡性腫瘤的治療進展仍然緩慢，臨床結果并未得到明顯改善。因此，探索BSTT的創(chuàng)新治療策略迫在眉睫。

以BEVS為基礎的腫瘤治療具有重要意義

圖片來源: doi: 10.7150/thno.78034

近日，來自上海大學的研究們在Theranostics雜志上發(fā)表了題為“Bacterial extracellular vesicles-based therapeutic strategies for bone and soft tissue tumors therapy”的文章，該研究總結了基于細菌胞外囊泡的骨和軟組織腫瘤治療策略。骨和軟組織腫瘤是一種復雜的間葉性腫瘤，嚴重危害人類健康。近十年來，微生物與人類健康和疾病的關系受到越來越多的關注。來自細菌的胞外小泡通過轉移其內容物，包括核酸、蛋白質、代謝物、脂多糖和肽聚糖來調節(jié)細菌與宿主細胞之間的通訊。

細菌胞外囊泡(BEV)具有低毒、載藥量大、易修飾和工業(yè)化等優(yōu)點，有望成為治療多種疾病的脂質雙層納米載體。特別是，基于BEVS的癌癥治療因其能夠有效地刺激免疫反應而備受關注。本文就BEV的生物發(fā)生、組成、分離、分類和內化等方面的研究進展作一綜述。然后對BEVS在癌癥治療中的來源以及與BEVS相關的腫瘤治療策略進行了全面的總結。本研究進一步強調了BEV在骨和軟組織腫瘤中的巨大潛力。對BEVS在癌癥治療領域的全面理解將產生針對骨和軟組織腫瘤的創(chuàng)新解決方案，并實現臨床應用。

【2】Cardiovasc Res： 尼古丁通過胞外囊泡-miRNA加重內皮功能障礙和動脈粥樣硬化

doi：10.1093/cvr/cvac140

尼古丁是煙草的主要成分，是導致動脈粥樣硬化的重要因素。然而，尼古丁和動脈粥樣硬化之間聯系的分子機制尚不清楚。由于細胞外小泡(EV)參與了動脈粥樣硬化的細胞間通訊，研究者探索了它們在尼古丁刺激下對動脈病理生理的影響。近日，來自哈爾濱醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院的 研究者們在Cardiovasc Res雜志上發(fā)表了題為“Nicotine exacerbates endothelial dysfunction and drives atherosclerosis via extracellular vesicle-miRNA”的文章，該研究的發(fā)現揭示了尼古丁加重動脈粥樣硬化的EV依賴機制。因此，本研究提出了一種基于EV的動脈粥樣硬化管理干預策略。

根據功能研究，吸煙者血清中的EVS(吸煙者EVS)顯著增加，并加劇內皮炎癥和細胞凋亡。同時，抑制EVS抑制尼古丁誘導的動脈粥樣硬化進展，注射尼古丁誘導的EVS促進載脂蛋白E？/？小鼠的動脈粥樣硬化進展。此外，定量逆轉錄聚合酶鏈式反應分析顯示，吸煙者EV中miR-155水平顯著升高，這與超聲成像測量的患者頸動脈斑塊形成有關。此外，吸煙者EV(代表單核細胞來源的EV)的CD14水平顯著升高，表明單核細胞是吸煙者EV的重要來源。亞硫酸氫鹽轉化測序和染色質免疫沉淀分析表明，甲基化和轉錄因子HIF1a可能是單核細胞miR-155水平升高的原因。

一系列分子和生物學實驗證實，EVS通過直接靶向bcl2、mcl1、TIMP3、bcl6，激活NF-κB途徑，從機制上包裹miR155誘導的內皮細胞功能障礙。從尼古丁刺激的單核細胞注射EV可促進ApoE？/？小鼠的斑塊形成并引發(fā)血管內皮損傷，而抑制miR-155則減弱了這一作用。

【3】J Extracell Vesicles：胞外囊泡中的整合素αv和β1有望用于早期診斷和治療轉移性乳腺癌 doi：10.1002/jev2.12234 根據數據顯示，2020年全球約有230萬女性新診斷出乳腺癌，這意味著每14秒就有一名女性被診斷出乳腺癌。在新加坡，乳腺癌是女性中最常見的癌癥，在女性的一生中，每13名女性中就可能有1名患乳腺癌。盡管今天醫(yī)學的進步使得治療早期的非轉移性乳腺癌成為可能，但是晚期的轉移性乳腺癌在目前的治療方案中被認為是無法治愈的，預后非常差。因此，早期發(fā)現乳腺癌轉移是治療該疾病的關鍵。發(fā)現一種非侵入性的生物標志物，可能有助于實現早期診斷。 近日，一篇發(fā)表在國際雜志Journal of Extracellular Vesicles上題為“αvβ1 integrin is enriched in extracellular vesicles of metastatic breast cancer cells： A mechanism mediated by galectin-3”的研究報告中，來自新加坡國立大學和美國康奈爾大學的研究人員發(fā)現，在局部晚期、轉移性乳腺癌患者中，腫瘤細胞分泌的顆粒---胞外囊泡（extracellular vesicle， EV）---顯示出高水平的蛋白整合素αv和β1。 研究者Minh Le博士表示，轉移是乳腺癌患者最關心的問題。這項新的研究強調了整合素αv和β1作為轉移性乳腺癌患者的預后和治療靶標的潛力。我們的研究已經打開了幾扇門，我們希望未來的研究工作將有助于開發(fā)評估、監(jiān)測和抑制這一癌癥標志的新方法。這些作者使用一種超靈敏的蛋白識別工具，從不同的轉移性乳腺癌細胞系分泌的胞外囊泡中獲得了一組蛋白表達譜。他們發(fā)現，在許多候選蛋白中，整合素αv和β1在高轉移背景的胞外囊泡中持續(xù)過度表達。此外，他們在III或IV期乳腺癌患者的樣本中發(fā)現了高水平的整合素αv。Le說，“通過這項研究，我們發(fā)現了整合素αv作為一種新的非侵入性生物標志物在乳腺癌轉移的早期診斷中的潛力?！?【4】Brain： 帕金森病患者認知功能障礙的細胞外小泡生物標志物 doi：10.1093/brain/awac258 帕金森氏病是第二常見的神經退行性疾病，以運動遲緩、靜止性震顫、僵硬和姿勢不穩(wěn)定為特征。黑質致密部多巴胺能神經元的丟失和形成路易小體的α-突觸核蛋白的積聚是帕金森病的神經病理學特征。雖然經典的運動癥狀是帕金森病臨床診斷的關鍵，但許多患者也經歷了進行性認知障礙(PD-CI)，包括輕度認知障礙(PD-MCI)和癡呆癥(PDD)。帕金森病臨床表現的異質性使得開發(fā)生物標志物以提高疾病診斷和預后的準確性，并可能為基于個性化醫(yī)學的未來治療策略奠定基礎。 近日，來自美國臨床調查實驗室的研究者們在Brain雜志上發(fā)表了題為Extracellular vesicle biomarkers for cognitive impairment in Parkinson’s disease的文章，該研究表明，α-突觸核蛋白和Tau病理和胰島素信號受損是帕金森病認知障礙的基礎。血漿神經元胞外囊泡生物標志物可預測帕金森病患者的認知預后。除了運動癥狀外，許多帕金森氏癥患者還會出現認知障礙，這可能是由于α-突觸核蛋白和阿爾茨海默病共同存在，以及大腦胰島素信號受損所致。發(fā)現帕金森病認知障礙的生物標志物有助于闡明帕金森病的潛在發(fā)病過程，并改善帕金森病的診斷和預后。

EV的特性 圖片來源: doi: 10.1093/brain/awac258 這項研究使用了271名參與者的血漿樣本：103名認知正常的帕金森病患者，121名認知障礙的帕金森病患者(81名輕度認知障礙，40名癡呆癥患者)，以及49名年齡和性別匹配的對照組。通過靶向L1細胞黏附分子的方法免疫捕獲富含神經元來源的血漿細胞外小泡，然后用免疫分析法對生物標記物進行定量。α-突觸核蛋白在帕金森病患者中低于對照組(p=0.004)，在認知障礙患者中低于認知正常帕金森病患者(p<0.001)和對照組(p<0.001)。淀粉樣β蛋白42在不同組之間沒有差異。帕金森病患者的磷酸化Tau (T181)高于對照組(p=0.003)，認知功能受損患者的磷酸化Tau (T181)高于認知功能正常的帕金森病患者(p&lt；0.001)和對照組(p&lt；0.001)。各組間總tau無差異。 【5】Sci Immunol：RNA外泌體或許對于B細胞的發(fā)育至關重要 doi：10.1126/sciimmunol.abn2888 近日，一篇發(fā)表在國際雜志Science Immunology上題為“The mammalian SKIV2L RNA exosome is essential for early B cell development”的研究報告中，來自德克薩斯大學西南醫(yī)學中心等機構的科學家們通過研究發(fā)現，RNA外泌體（能降解RNA衰老分子的細胞機器）在B細胞發(fā)育過程中扮演著關鍵角色，而B細胞對于免疫系統(tǒng)保護機體抵御感染非常重要，相關研究結果或許能解釋為何編碼細胞器的特定基因發(fā)生罕見突變的患者通常會出現免疫缺陷，同時研究人員或有望提供治療人類自身免疫性疾病的新型療法。 研究者Nan Yan教授說道，我們發(fā)現的這個基因眾所周知，其是RNA處理系統(tǒng)的一部分，對于機體免疫系統(tǒng)的健康至關重要，這一點讓研究人員感到非常驚訝。很多與RNA外泌體缺陷相關的罕見疾病患者，即trichohepatoenteric綜合征患者（THES，trichohepatoenteric syndrome）通常會出現B細胞免疫缺陷，且會經歷反復性的感染；盡管長期以來科學家們知道，這種綜合征的發(fā)生與編碼外泌體的基因SKIV2L和TTC37的突變存在關聯，但他們并不清楚這種疾病發(fā)生背后的分子基礎。 為了更好地理解SKIV2L在THES中所扮演的關鍵角色，研究人員對攜帶這一突變的THES患者進行研究，除了分析THES的臨床特征外，研究者還發(fā)現，該患者機體的B細胞血細胞計數也嚴重偏低，THES是一種多器官疾病，包括出生時體型較小、難治性腹瀉、獨特的毛發(fā)和肝臟疾病等。隨后研究人員制造出了疾病小鼠模型，即從小鼠機體產生B細胞的骨髓干細胞中剔除SKIV2L基因，這種小鼠會表現出B細胞的缺陷，深入研究后，研究者發(fā)現，小鼠機體中的B細胞或許并不會成熟，因為B細胞發(fā)育的關鍵部分并沒有發(fā)生，即祖細胞會隨機重組遺傳物質來產生多樣化的B細胞庫。 【6】J Exp Clin Cancer Res ：細胞外小泡在腫瘤中的作用及其在腫瘤治療中的免疫調節(jié)和翻譯潛能 doi：10.1186/s13046-022-02492-1 細胞外囊泡(EVS)是細胞自然釋放的顆粒的通用術語，這些顆粒由脂質雙層分隔。根據EV的大小，它們也可以分為“小型EV”(SEV)和“中型/大型EV”(m/Levs)。生物體液中最豐富的EV是直徑約為50到150 nm的SEV。根據不同的生物發(fā)生途徑，SEV主要由內體來源的外泌體以及一些質膜來源的外泌體和微囊組成。它們攜帶各種貨物，包括蛋白質、核酸、脂類和代謝物，并在健康和疾病狀態(tài)下充當細胞間密切和遙遠通信的媒介，影響各種細胞生物學活動。 近日，來自第二軍醫(yī)大學的研究者們在J Exp Clin Cancer Res雜志上發(fā)表了題為“The roles of small extracellular vesicles in cancer and immune regulation and translational potential in cancer therapy”的綜述性文章，該研究綜述了細胞外小泡在腫瘤中的作用及其在腫瘤治療中的免疫調節(jié)和翻譯潛能。細胞外小泡(EVS)促進蛋白質、脂類和核酸的細胞外轉移，并在腫瘤環(huán)境中的多個細胞之間介導細胞間的通訊。細胞外小泡(SEV)是指直徑約為50-150 nm的EV。腫瘤來源的SEV(TDsEV)和免疫細胞來源的SEV具有顯著的免疫學活性，并參與癌癥的進展和免疫反應。 研究人員已在TDsEVS上發(fā)現了癌癥特異性分子，可作為癌癥診斷和預后的生物標記物，以及TDsEVS疫苗接種的過敏原。各種單核細胞，包括但不限于樹突狀細胞(DC)、B細胞、T細胞、自然殺傷細胞(NK)、巨噬細胞和髓系抑制細胞(MDSCs)，分泌SEV，調節(jié)復雜免疫網絡中的免疫反應，具有促腫瘤或抗腫瘤作用。經過工程改造后，來自免疫細胞和其他供體細胞的SEV可以提供更好的靶向性和生物學效應。這些經過改造的SEV作為藥物載體具有巨大的潛力。當用于各種癌癥治療時，它們可以輔助增強多種治療方法的安全性和抗腫瘤效果。 【7】BJP：樹突狀細胞來源的外泌體靶向遞送雷公藤甲素治療小鼠結腸炎和類風濕性關節(jié)炎 doi：10.1111/bph.15958 雷公藤(Tripterygium Wilfordii Hook F，TP)是中國使用數百年的一種重要中藥，具有良好的成本效益比。雷公藤內酯醇(C20H24O6，TP)是雷公藤多酚的主要提取物，在自身免疫性疾病和移植排斥反應中表現出有效的抗炎和免疫抑制作用，是雷公藤甲素提取物中最有效的生物活性物質。近幾十年來，針對類風濕關節(jié)炎(RA)、強直性脊柱炎、慢性腎病綜合征等1000多例患者進行了一系列臨床試驗，取得了良好的臨床療效。茶多酚對潰瘍性結腸炎(UC)也有治療作用，先前的研究發(fā)現，TP能加速結腸炎小鼠微生物區(qū)系的恢復，減輕結腸炎小鼠的結腸炎。

研究的設計和結果機制圖 圖片來源：doi: 10.1111/bph.15958 近日，來自首都醫(yī)科大學的研究者們在Br J Pharmacol雜志上發(fā)表了題為“Targeted delivery of triptolide by dendritic cell-derived exosomes for colitis and rheumatoid arthritis therapy in murine models”的文章，該研究證明了用地塞米松包裹TP是一種既能降低TP的毒性又能誘導UC和RA小鼠免疫抑制的新方法。其潛在的免疫機制涉及DEXTP靶向體內的DC，抑制DC的活化，誘導DC的凋亡，進而誘導T細胞免疫抑制。雷公藤甲素(TP)在治療潰瘍性結腸炎(UC)和類風濕性關節(jié)炎(RA)等自身免疫性疾病方面具有令人興奮的效果。然而，其多器官毒性有待解決。樹突狀細胞(DC)是樹突狀細胞(DC)的主要靶點，可誘導免疫抑制，而DC來源的外泌體(DEX)在體內可以選擇性地進入DC。在這里，研究者用地塞米松(DEXTP)包裹TP，以賦予TP靶向遞送以降低毒性。 在本研究中，研究者用小鼠結腸炎模型和類風濕關節(jié)炎模型評價DEXTP的作用。蘇木精-伊紅染色和血清生化標志物檢測進行毒性檢測。熒光標記法檢測DXs對DC的親和力。體外評價和模擬免疫環(huán)境，為進一步分析其作用機制奠定基礎。DEXTP可有效攜帶TP到DC，減輕結腸炎和RA小鼠的局部炎癥和損傷，且無明顯毒性。此外，DEXTP通過降低體內CD4+T細胞水平和增加調節(jié)性T細胞水平來重塑免疫環(huán)境。此外，在體外觀察到一致的T細胞分化，表面因子和分泌細胞因子的改變以及誘導凋亡或其他形式的死亡抑制了DC的激活。 【8】Molecular Cancer：外泌體生物發(fā)生、機制、調節(jié)和治療癌癥的意義 doi：10.1186/s12943-022-01671-0 外泌體是直徑約30-150 nm的胞外小泡，由多泡小體(MVB)與質膜融合而分泌。自從它們在20世紀80年代首次被可視化和描述以來，特別是近10年來，外顯體研究領域得到了迅速的發(fā)展。胞外體含有各種物質，如蛋白質、脂類和核酸，包括信使RNA、非編碼RNA和DNA。外泌體通過在細胞之間交換功能內容，在維持體內平衡和對抗應激方面發(fā)揮著基礎性作用。許多研究表明，外泌體參與了多種促腫瘤活性，包括抗細胞凋亡、轉移、血管生成、免疫逃避和化療耐藥。 這些功能已經從不同的角度得到了很好的審查，例如供體細胞的類型或內容的類別。然而，外泌體生物發(fā)生的分子機制，特別是這些機制如何被癌細胞利用，還沒有得到深入的研究。近日，來自鄭州大學第一附屬醫(yī)院的研究者們在Molecular Cancer雜志上發(fā)表了題為“Exosome biogenesis： machinery， regulation， and therapeutic implications in cancer”的綜述性文章，在這篇綜述中，研究者系統(tǒng)地總結了最新的進展，了解外泌體生物發(fā)生的機制，以及它是如何在癌癥的背景下調節(jié)的。特別是，我們強調外泌體生物發(fā)生的藥理學靶向是一種有前景的癌癥治療策略。 外泌體是眾所周知的細胞間通訊的關鍵媒介，參與各種生理和病理過程。它們的生物發(fā)生涉及四個關鍵步驟，包括貨物分選、MVB的形成和成熟、MVB的運輸和MVB與質膜的融合。每個過程都是通過多種機制的競爭或協調來調節(jié)的，由此不同的分子貨物被分成不同的外泌體亞群，導致外泌體的高度異質性。有趣的是，癌細胞利用各種策略，如異?；虮磉_、翻譯后修飾和改變信號通路，來調節(jié)外泌體的生物發(fā)生、組成以及最終的功能，以促進癌癥的進展。因此，外泌體生物發(fā)生靶向治療正在被積極探索。 【9】CMGH：重磅！首次識別出乙肝病毒借助外泌體離開感染細胞的新方式！ doi：10.1016/j.jcmgh.2022.09.012 全球每年大約有150萬人會感染乙肝病毒，近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology上題為“Presence of Intact Hepatitis B Virions in Exosomes”的研究報告中，來自德國Paul-Ehrlich研究所等機構的科學家們通過研究識別出了一種此前未知的乙肝病毒流出細胞的新途徑，文章中，研究人員首次在細胞外囊泡（外泌體，exosomes）中觀察到了完整的乙肝病毒顆粒。 外泌體是一種細胞釋放到周圍環(huán)境中的小型囊泡結構，其能作為一種運輸手段或是一種保護性的覆蓋物。乙肝是人類歷史上最為常見的一種感染性疾病，其是由乙肝病毒所引起的疾病，會誘發(fā)急慢性肝炎，目前全球大約有3億人遭受慢性乙型肝炎的困擾，同時乙肝還與肝硬化或肝細胞癌發(fā)病風險增加直接相關。每年全球都有大約90萬人因乙肝病毒感染而死亡，血清學證據甚至還表明，大約有20億人曾經感染過或目前正在感染乙肝病毒，乙肝病毒主要會通過血液，也可通過其它體液方式（比如唾液和淚液等）進行傳播。 盡管安全且有效的疫苗已經獲得批準，但乙肝病毒仍然構成了影響人類健康的一個主要問題，很多處于較高流行負擔下的國家并沒有有效的疫苗策略或缺少疫苗供應，而徹底治愈乙肝慢性感染是一項醫(yī)學界的挑戰(zhàn)。目前研究人員對乙肝病毒的生命周期有了很多深入的理解，盡管如此，仍然有一部分尚未完全闡明，比如哪種機制能促進病毒離開細胞，與所有病毒一樣，乙肝病毒需要從細胞中釋放才能繁殖并感染其它細胞，多項研究結果表明，某些病毒實際上存在于外泌體中，這些細胞外囊泡結構能被細胞釋放到周圍環(huán)境中，其還能被用作細胞通訊和分子的運輸過程。 【10】Nature子刊：細胞外囊泡裝載mRNA的蛋白質替代療法，一種全新mRNA遞送方法為其他基因療法打開大門 doi: 10.1038/s41551-022-00989-w 我們30歲后每年都會不可逆地流失1%的皮膚膠原蛋白，進而引起組織衰老和病變。為了補充流失的膠原蛋白，各種醫(yī)療技術應運而生，但多數效果無法持久和自然。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Biomedical Engineering上題為“Intradermally delivered mRNA-encapsulating extracellular vesicles for collagen-replacement therapy”的研究報告中，來自中國北京大學深圳研究院等機構的科學家們通過研究探索出一種創(chuàng)新的治療技術——細胞衍生外囊泡mRNA療法（EV mRNA）。通過生物工程改造的增強型細胞外囊泡（EV），將膠原蛋白mRNA遞送到皮膚中，促進受體皮膚細胞產生因衰老而流失的膠原蛋白。定期向有皺紋的皮膚部位注射一次，即可持續(xù)產生天然膠原蛋白。研究團隊在膠原缺失的光老化模型中證實了EV mRNA用于蛋白質替代治療的功效。 為了驗證EV mRNA是否可以持久地表達膠原蛋白以達到對光老化皮膚的修復治療，此項研究使用了小鼠急性光老化模型，模擬了人類老化損傷皮膚的病理和生理特征。研究人員構建了基于細胞外囊泡的細胞外基質I型膠原蛋白α1（extracellular-matrix α1 type-I collagen，COL1A1）mRNA藥物裝載系統(tǒng)，通過透明質酸微針（hyaluronic acid microneedle，COL1A1-EV MN）貼片將膠原蛋白mRNA遞送到真皮層。 該研究證明了以EV為基礎的mRNA遞送在光老化模型中用于膠原蛋白替代和抗衰老治療的臨床潛力。EV mRNA的遞送代表了一種新的通用基因治療方式，在治療隨著衰老或其他疾病發(fā)生的人體蛋白質損失方面具有巨大潛力，特別是蛋白質缺失或表達不足導致的罕見遺傳性疾病以及腫瘤。與用于新冠mRNA疫苗（Moderna/BioNTech/Pfizer) 的LNP相比，EV mRNA遞送系統(tǒng)具有較低的免疫原性和較低的毒性。LNP在遞送mRNA到組織中時會引起明顯的炎癥，限制了其治療效果。（生物谷Bioon.com） 生物谷更多精彩盤點！敬請期待！