本文刊登于《中國實用婦科與產(chǎn)科雜志》2019年10期1116-1119頁
作者：周莉，陸安偉
作者單位：南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院婦科，廣東 深圳 518000
通訊作者：陸安偉，
宮頸癌是最常見的女性惡性腫瘤之一，發(fā)病率在全世界女性惡性腫瘤中位居第4位，嚴(yán)重威脅女性的健康。近些年在發(fā)達(dá)國家，由于已婚婦女宮頸癌篩查的普及，宮頸癌發(fā)病率呈下降趨勢。但在發(fā)展中國家，宮頸癌篩查尚未完全普及，在部分發(fā)展中國家宮頸癌的發(fā)病率和死亡率仍呈上升趨勢。我國是宮頸癌發(fā)病大國，每年新發(fā)病例大約占世界范圍內(nèi)的三分之一，由于我國的宮頸癌篩查覆蓋面仍然不高，加之農(nóng)村已婚婦女對篩查的認(rèn)識不足，使得相當(dāng)多的宮頸癌患者就診時已是局部晚期或晚期。2011年，國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）對局部晚期宮頸癌（locally advanced cervical cancer，LACC）的定義，有狹義和廣義之分。 狹義的LACC是指分期為ⅠB2和ⅡA2期宮頸癌（按2018年FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)，狹義LACC包括ⅠB3和ⅡA2期），廣義LACC指分期為ⅠB2~ⅣA 期宮頸癌（按2018年FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)為為ⅠB3~ⅣA期，下文同）。本文僅討論狹義LACC，即原分期為ⅠB2和ⅡA2期宮頸癌的治療。由于LACC手術(shù)后病理證實的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、宮旁受累率、脈管浸潤發(fā)生率等中高危復(fù)發(fā)因素較高，其5年總生存率（OS）僅為 50%～60%。LACC具有局部病灶大，手術(shù)困難的特點，目前國際上對于LACC的治療方案仍存在較大爭議，尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。從1999年開始，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（Nationnal Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南提出：LACC的推薦治療方案為：盆腔放療+含順鉑同期化療+陰道后裝放療，A點劑量≥85 Gy（Ⅰ級證據(jù)）；廣泛性全子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除±主動脈旁淋巴結(jié)取樣（ⅡB級證據(jù)）；盆腔放療+含順鉑同期化療+陰道后裝放療+輔助全子宮切除，A點劑量 75～80 Gy（Ⅲ級證據(jù)）。NCCN指南首先推薦同步放化療（concurrent chemotherapy and radiotherapy CCRT ）為Ⅰ級證據(jù)。美國、 加拿大等國家推薦同步放化療為標(biāo)準(zhǔn)治療，而拉丁美洲等地區(qū)推薦新輔助化療后行手術(shù)治療，作為首選的治療方案。尋求最佳治療方法，以期提高LACC患者的生存率，成為婦科腫瘤研究的熱點。本文就局部晚期宮頸癌治療的現(xiàn)狀和爭議展開討論。目前，放療和手術(shù)治療仍然是宮頸癌的主要治療方式。放療在LACC的治療中的療效,得到了充分的肯定。放療技術(shù)，包括較為先進(jìn)的三維適形放療、調(diào)強放療或螺旋斷層放療系統(tǒng)等，以及仍然在我國很多地方仍在使用的二維放療技術(shù)。LACC放療，包括針對盆腔浸潤及淋巴引流區(qū)域的體外放射治療（EBRT），和主要針對宮頸癌的原發(fā)病灶的腔內(nèi)后裝近距離治療（BT）。EBRT與BT聯(lián)合放療，可以提高LACC治療的療效。LACC的傳統(tǒng)二維后裝治療采用的劑量參數(shù)系統(tǒng)包括A點、B點的劑量。EBRT聯(lián)合BT的A點總劑量應(yīng)≥85 Gy，B點應(yīng)達(dá)45～50 Gy。20世紀(jì)90年代，為了探討化療聯(lián)合放療在LACC治療中的作用，美國的婦科腫瘤學(xué)界做了有益的探索，并于1999年發(fā)表了基于5項大樣本隨機對照實驗的研究結(jié)果，顯示以順鉑為基礎(chǔ)的同期放化療較單純放療可明顯改善患者生存率，使死亡率降低30%～50%，這就是有關(guān)局部晚期宮頸癌治療的著名的“五大實驗”，對局部晚期宮頸癌在放療的同時，聯(lián)合化療的治療模式，給予了肯定。研究證實了在放療過程中給予藥物化療，可以起到放療增敏效果，可以減少單純放療損傷后癌細(xì)胞的修復(fù)。研究結(jié)果還奠定了同步放化療中順鉑的重要價值，順鉑無論單藥化療，或者聯(lián)合其他藥物化療（比如羥基脲、氟尿嘧啶），都可使患者的PFS和OS有所提高。2007年，加拿大學(xué)者對LACC的研究，也得出了相似的結(jié)論。2008年的一項Meta分析結(jié)果顯示，同步放化療減低了遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，可以將LACC 患者的5年生存率提高約6%。盡管將近20年來，美國NCCN推薦同步放化療作為治療LACC的首選方案，但LACC患者5年生存率仍然偏低。為了提高 LACC同步放化療治療的效果，學(xué)者們進(jìn)行了大量的臨床研究，使用了不同的化療藥物，或者不同的聯(lián)合化療方案，或者聯(lián)合靶向藥物治療等，各種治療方法的有效性，還有待長期的隨訪。1.1 同步放化療中化療藥物的選擇 一個良好的化療方案，應(yīng)該具備療效肯定，能夠提高患者的生存率，藥物副反應(yīng)小等特點。LACC同步放化療中，選擇哪一種化療藥物，或者哪一種聯(lián)合化療方案，目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。Fu等對宮頸癌同步放化療中的12 種不同化療方案進(jìn)行 Meta 分析，結(jié)果顯示：在所有治療方案中，順鉑+多西他賽的聯(lián)合化療方案，患者近期客觀緩解率最高；而接受順鉑+氟尿嘧啶+羥基脲的患者，5年生存率最高。相對于聯(lián)合化療方案，接受順鉑單藥治療的患者，化療的副反應(yīng)最小。盡管有不同的化療方案，尚無證據(jù)顯示其他化療藥物優(yōu)于順鉑，NCCN多年來均推薦順鉑為首選化療藥物。
1.2 術(shù)前同步放化療的可行性 2003年，一項針對 256例ⅠB2 期宮頸癌患者RCT研究中發(fā)現(xiàn)，和僅行放療相比較，在同步放化療后行筋膜外子宮切除術(shù)的患者，5年局部復(fù)發(fā)率更低（14% vs. 27%），但兩組病例的OS并未得到提高。Zhang等對171 例局部晚期宮頸癌患者術(shù)后的并發(fā)癥進(jìn)行了一項回顧性分析，對比放化療后聯(lián)合根治性手術(shù)與單純根治性手術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及5年生存率無明顯差異，術(shù)前放化療組的5年局部復(fù)發(fā)率稍低于單純手術(shù)組（P＜0.05）。
近些年來，在NCCN指南中，局部晚期宮頸癌同步放化療后再行手術(shù)治療，僅作為Ⅲ級證據(jù)推薦。這種盆腔放療+順鉑同期化療+陰道近距離放療+輔助性子宮切除術(shù)的治療方式，由于疊加了放療+化療+手術(shù)的“三重治療”，增加了術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，對總生存率無明顯改善，故選擇同步放化療之后輔助性子宮切除術(shù)，仍存在較大爭議。2 術(shù)前新輔助化療的應(yīng)用價值
1982年，F(xiàn)rei率先提出了新輔助化療（NACT）的概念，他認(rèn)為LACC的患者，經(jīng)過NACT之后，可以提高手術(shù)切凈率，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，減少了術(shù)后輔助治療的高危因素。新輔助化療方案較多，臨床研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合化療的有效率及完全緩解率較單藥化療高，因此，目前的NACT方案，仍然是以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。常用的方案有順鉑+紫杉醇（TP）、博來霉素+長春新堿+順鉑（BVP）、異環(huán)磷酰胺+博來霉素+順鉑（IBP）、長春新堿+博來霉素+順鉑+絲裂霉素（PVBM）。盡管NACT用于LACC的治療已經(jīng)很多年，但其有效性，一直備受爭議。有研究證實，NACT可以降低宮頸癌患者行LACC手術(shù)中并發(fā)癥的發(fā)生，同時可以減少術(shù)后放療或化療的副反應(yīng)；另一項研究表明，與單純手術(shù)相比，NACT明顯降低了盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，主要在于 NACT可能阻止癌細(xì)胞損傷后修復(fù)，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。2010 年，一項包括1072例患者在內(nèi)的6個RCT研究結(jié)果表明，術(shù)前NACT 組較直接手術(shù)組患者的 PFS 明顯延長，但兩組OS并無明顯差異，且 NACT并未改善局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。很多學(xué)者認(rèn)為，盡管 NACT可能改善患者的預(yù)后，但這些結(jié)果并不能證明NACT 較手術(shù)組的療效更明顯，相對于直接手術(shù)而言其療效仍有待進(jìn)一步確定。一項 21個隨機臨床試驗的Meta分析中顯示，盡管該研究納入了3000多例患者，但治療結(jié)果仍然不盡人意。NACT雖降低手術(shù)并發(fā)癥，但NACT術(shù)后的病理結(jié)果的真實性可能被化療所掩蓋，有可能導(dǎo)致治療不足。另外，患者如果對化療不敏感，則會導(dǎo)致患者有效治療時間的延遲，可能導(dǎo)致疾病進(jìn)展，加重患者的心理負(fù)擔(dān)。在LACC治療中，NACT后行手術(shù)治療是否能改善預(yù)后，尚沒有統(tǒng)一定論。對LACC患者，初始治療即選擇根治性手術(shù)，是NCCN作為Ⅱ級證據(jù)予以推薦。手術(shù)的目的在于切除宮頸原發(fā)病灶及其周圍已經(jīng)或可能受累的組織，減少局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，改善預(yù)后。手術(shù)的優(yōu)勢在于對于年輕患者，可以避免或減輕卵巢功能損傷；減少放療導(dǎo)致的陰道纖維化、放射性腸炎、膀胱炎等并發(fā)癥，解決因局部病灶大導(dǎo)致放療不徹底的問題，并且能根據(jù)有無高危和中危因素等相關(guān)病理來評估預(yù)后，指導(dǎo)術(shù)后的輔助治療；直接手術(shù)的弊端是術(shù)后切緣陽性率高，補充放化療的概率高，淋巴囊腫、泌尿系統(tǒng)和胃腸功能紊亂等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率較高。目前在發(fā)展中國家，由于放療設(shè)備及條件的不足，地區(qū)間醫(yī)療水平差異大，選擇直接的宮頸癌根治術(shù)不失為一個合適的方案。Doll等對ⅠB2期宮頸癌的一項回顧性研究，發(fā)現(xiàn)手術(shù)組的5年生存率較直接放療組高，只有 5.7%的放療組患者補充了子宮切除術(shù)，但有88%的手術(shù)患者補充了放療。Rungrugang等的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，直接放療者較直接手術(shù)治療者總生存期短（61.4個月 vs. 72個月，P＜0.0001），手術(shù)組的5年生存期優(yōu)于放療組（75.0個月 vs. 67.5個月，P＝0.001）。雖有大量的研究表明LACC行根治性手術(shù)和直接行同步放化療的復(fù)發(fā)率和總生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但根治性手術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較同步放化療高。對于那些術(shù)后因病理提示伴有高?；蛑形Ｒ蛩氐幕颊?，按NCCN指南推薦術(shù)后須補充放化療，顯然選擇根治性手術(shù)并不是最優(yōu)初始治療方案，因為術(shù)后追加放化療，并沒有能使患者從手術(shù)中獲益，還增加了手術(shù)和放化療相關(guān)的雙重并發(fā)癥。但對于年輕患者來說，即使患者術(shù)后因高危因素需要行放療，由于手術(shù)中可以將卵巢移位出盆腔，避免射線對卵巢的照射，可以使卵巢功能的損傷降到最低。通過手術(shù)，可以獲得準(zhǔn)確的病理信息，以利術(shù)后進(jìn)行更精準(zhǔn)的放療，可以減少放療的副反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。故年輕患者選擇直接的根治性手術(shù)，可能是一個合適的方案。為了減少治療的副反應(yīng)，目前對宮頸癌的治療趨勢，是要盡量避免根治手術(shù)+放療+化療等多種方式聯(lián)合疊加。宮頸癌手術(shù)治療后，如果出現(xiàn)任何一個高危因素（盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣陽性、宮旁受累），均需要追加放療。手術(shù)后宮頸癌具有中危因素（LVSI、宮頸間質(zhì)浸潤深度、腫瘤最大徑線）時，按照Sedlis標(biāo)準(zhǔn)，需根據(jù)具體情況決定是否放療。由于LACC診斷時，宮頸癌灶的最大徑線至少已達(dá)到4 cm，因此，LACC手術(shù)治療后追加放療的可能性很大。由于不同國家和地區(qū)的放療條件差異較大，在治療決策中，選擇哪一種方案，應(yīng)該根據(jù)放療條件、年輕患者對保留卵巢功能的愿望、以及患者的身體條件而定。對于年齡較大的患者，或者身體狀況不能耐受手術(shù)的患者，建議首選同步放化療；全量放療后宮頸局部仍有癌灶者，可以考慮行子宮全切術(shù)。對于年輕患者，為了減少放療對卵巢功能的影響，以及放療后可能出現(xiàn)的陰道攣縮等影響性功能的并發(fā)癥，可以選擇直接手術(shù)治療，術(shù)中根據(jù)卵巢的情況，可考慮行卵巢移位術(shù)。（參考文獻(xiàn)略）
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