□ 段艷芳/編譯
達(dá)爾文和弗洛伊德走進(jìn)一家酒吧，正好有兩只酗酒的老鼠——老鼠母親和她的兒子——坐在酒吧凳子上，正在用兩個(gè)小杯喝著杜松子酒。
母鼠抬起頭看了看，說(shuō)道：“嘿，兩位天才！請(qǐng)你們告訴我，我兒子怎么變成這副酗酒德行的？”
“遺傳不好。”達(dá)爾文說(shuō)。
“家教不好?！备ヂ逡恋抡f(shuō)。
家族的詛咒
一百多年來(lái)，對(duì)于個(gè)體以及不同代際之間的習(xí)慣的發(fā)展與繼承，達(dá)爾文和弗洛伊德的觀點(diǎn)——天生的還是后天養(yǎng)成的，生物學(xué)因素還是心理學(xué)原因——提供了兩種相反的解釋。
時(shí)間到了1992年。追隨著弗洛伊德和達(dá)爾文的腳步，兩位年輕的科學(xué)家的確走進(jìn)了一間酒吧。喝了點(diǎn)啤酒之后，等他們走出酒吧的時(shí)候，對(duì)于人生經(jīng)歷——不僅包括你自己的人生經(jīng)歷，還包括你父輩的，祖輩的，等等——怎樣直接影響你的基因，他們提出了一種新的革命性的觀點(diǎn)。
這個(gè)酒吧位于馬德里，當(dāng)時(shí)西班牙最為歷史悠久的神經(jīng)生物學(xué)研究中心——卡哈爾研究所（Cajal Institute）正在那里舉辦國(guó)際學(xué)術(shù)大會(huì)。摩西? 西夫（Moshe Szyf）來(lái)自位于加拿大蒙特利爾的麥吉爾大學(xué)（McGill University），是一位分子生物學(xué)家和遺傳學(xué)家，但他從未研究過(guò)心理學(xué)或神經(jīng)生物學(xué)。他之所以參會(huì)，是因?yàn)橐晃煌抡f(shuō)服他，說(shuō)這可能給他的研究工作帶來(lái)一些實(shí)際應(yīng)用。同樣地，邁克爾?米尼（Michael Meaney）也是被同一位同事說(shuō)服而參會(huì)，這位同事認(rèn)為，米尼的母性動(dòng)物模型的疏漏之處，也許只有西夫能夠察覺(jué)到。
“那是一間街頭角落里的酒吧，比薩是其特色?！泵啄嵴f(shuō)，“摩西是猶太人，只吃猶太教教義規(guī)定的食物。啤酒是一種猶太食品，摩西可以在任何地方喝啤酒。而我是個(gè)愛(ài)喝酒的愛(ài)爾蘭人，所以我們很合得來(lái)?！?/p>
兩人對(duì)遺傳學(xué)研究的前沿?zé)狳c(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行了熱烈的討論。自從20世紀(jì)70年代以來(lái)，研究人員已經(jīng)知道在每個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)緊密纏繞的DNA長(zhǎng)鏈需要一些額外的信息，以精確地告知它們哪些基因需要轉(zhuǎn)錄，是分化成一個(gè)心臟細(xì)胞，一個(gè)肝臟細(xì)胞，還是一個(gè)腦細(xì)胞。
這樣的信息元件之一是甲基，一種常見(jiàn)的有機(jī)分子結(jié)構(gòu)的組成成分。甲基的工作機(jī)制像是一本菜譜中的占位符，它們附著在每個(gè)細(xì)胞內(nèi)的DNA上挑選所喜歡的“菜”，即基因，基因的主要功能是合成細(xì)胞中某一特定的蛋白質(zhì)。因?yàn)榧谆街诨虮砻?，可以從雙鏈DNA上分離下來(lái)，因此這一研究領(lǐng)域被稱(chēng)為表觀遺傳學(xué)（epigenetics）。
起初人們認(rèn)為，這些表觀遺傳學(xué)的變化只是在胎兒發(fā)育過(guò)程中才會(huì)發(fā)生。然而一項(xiàng)開(kāi)拓性的研究成果顯示，這些小分子可以添加到成人的DNA中，開(kāi)啟導(dǎo)致癌癥的細(xì)胞變化的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。有時(shí)候甲基附著到DNA是由于飲食習(xí)慣的改變，有時(shí)候好像是由于接觸某些化學(xué)物質(zhì)。西夫的研究證明，在動(dòng)物中用藥物糾正某些表觀遺傳改變，能夠治愈特定的癌癥。
遺傳學(xué)家驚訝地發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳學(xué)改變能夠從父母?jìng)鹘o孩子，并一代一代地往下傳遞。杜克大學(xué)的蘭迪?杰托（Randy Jirtle）的一項(xiàng)研究表明，用富含甲基的食物飼養(yǎng)雌性老鼠，其子代皮毛的顏色會(huì)發(fā)生永久性的改變。DNA本身沒(méi)有任何改變，僅僅是增加或者減少了甲基，像是一個(gè)基因發(fā)生了突變一樣。
現(xiàn)在，在位于馬德里的這間酒吧里，西夫和米尼提出一個(gè)看似不可能但影響深遠(yuǎn)的假說(shuō)：如果食物和化學(xué)藥品可以導(dǎo)致表觀遺傳的改變，那么特定的經(jīng)歷，例如童年時(shí)疏于照顧、濫用藥物或者是其他嚴(yán)重的挫折，是否也能引發(fā)大腦神經(jīng)元里的DNA的表觀遺傳的改變? 原來(lái)，這個(gè)問(wèn)題是行為表觀遺傳學(xué)（behavioral epigenetics）這一新的研究領(lǐng)域的基礎(chǔ)問(wèn)題。該領(lǐng)域充滿活力，已經(jīng)催生出了許多研究成果，并且對(duì)恢復(fù)大腦健康提出了具有深遠(yuǎn)影響的新療法。
按照行為表觀遺傳學(xué)的新觀點(diǎn)，我們自身的過(guò)去，或者是我們較近祖先過(guò)去的創(chuàng)傷經(jīng)歷，都能夠在我們的DNA上留下分子疤痕。其曾祖父曾在東歐猶太人村遭到追捕的猶太人；祖父母曾經(jīng)歷“文革”迫害的中國(guó)人；來(lái)自非洲，并且其父母在大屠殺中幸存下來(lái)的年輕的移民；每個(gè)民族中伴著酗酒或吸毒的父母成長(zhǎng)起來(lái)的成年人；??都攜帶著這種疤痕，不僅僅是在記憶里。我們的經(jīng)歷，以及我們前輩的經(jīng)歷從未消失，即使它們已經(jīng)被遺忘，它們實(shí)際上也已成了我們自身的一部分，一個(gè)由分子基團(tuán)堅(jiān)守的遺傳學(xué)骨架。DNA還是一樣的，但是心理和行為傾向被繼承了下來(lái)?？赡苣闼芾^承的，不僅是你祖母的圓圓的膝蓋，還有她在新生兒時(shí)由于缺乏關(guān)愛(ài)而引起的抑郁癥傾向。
或者情況相反。如果你的奶奶被無(wú)微不至的父母撫養(yǎng)，她所感受到的父母的愛(ài)與支持，或許你此生仍能暗自享受。行為表觀遺傳學(xué)發(fā)揮作用的機(jī)制不僅是負(fù)面的和軟弱的，也包括正面的和有力的。即使你不幸從命運(yùn)悲苦的祖父母那里繼承了遺傳物質(zhì)，只要用新的藥物療法進(jìn)行治療，你可以重新獲得的不僅是情緒，而且還有表觀遺傳變化。一直以來(lái)，基因組都被稱(chēng)為生命的藍(lán)圖，而表觀基因組就是生命的神奇畫(huà)板：努力地改變它，你就能將家族的詛咒消除干凈。
魔法遺傳學(xué)
在推動(dòng)一場(chǎng)生物學(xué)革命20年后，米尼坐在一個(gè)寬大的胡桃木辦公桌后面。他的辦公室在道格拉斯研究所四樓的一個(gè)角落里，該研究所是麥吉爾大學(xué)附屬心理健康中心，從辦公室前的落地窗戶向外望去，一月份風(fēng)暴帶來(lái)的雪已經(jīng)堆積了半英尺厚。米尼長(zhǎng)著菱角分明的容貌和蓬亂斑白的頭發(fā)，他辦公室的地板上精心擺放著不同大小的氦氣球，在祝賀米尼“60歲生日快樂(lè)”。
“一直以來(lái)，我對(duì)于為何每個(gè)人不同于彼此很感興趣?！彼f(shuō)：“我們做事的方式，我們的行為方式都不同，有些人比較樂(lè)觀，有些人是悲觀的。是什么引起了這種變化？”
米尼探索個(gè)體差異的問(wèn)題，是通過(guò)研究母鼠的撫養(yǎng)習(xí)慣是如何改變它們子代的一生來(lái)進(jìn)行的。早在20世紀(jì)50年代就有人做實(shí)驗(yàn)，將出生后三周內(nèi)的鼠崽每天進(jìn)行5~15分鐘處理，將其放至母鼠的身邊。他們發(fā)現(xiàn)，與未經(jīng)處理的個(gè)體相比，這些個(gè)體長(zhǎng)大后性情更溫和，對(duì)環(huán)境壓力有更強(qiáng)的耐受性。米尼等人認(rèn)為，人搬動(dòng)鼠崽并不能為其帶來(lái)直接的好處，然而，這種處理能使母鼠更多地舔舐幼崽并為其理毛，并且促使母鼠騰出更多的空間給鼠崽，讓鼠崽在它身下吃奶。
在1997年發(fā)表于《科學(xué)》雜志的那篇有重大意義的論文中，米尼證明幼鼠接受舔舐和理毛行為的數(shù)量的自然變化，與皮質(zhì)酮等應(yīng)激激素在成年中的表達(dá)情況有直接的關(guān)系。幼鼠被舔舐得越多，長(zhǎng)大后應(yīng)激激素水平就越低。母鼠的舔舐行為與遺傳學(xué)的控制開(kāi)關(guān)二者之間看起來(lái)風(fēng)馬牛不相及，那篇論文中沒(méi)能解釋這二者是如何產(chǎn)生關(guān)聯(lián)的。
“那時(shí)候我們竭力想要鑒定出母親的照顧對(duì)特定基因的影響，”米尼說(shuō)，“但是表觀遺傳學(xué)是我不熟悉的研究領(lǐng)域?！?/p>
然后他遇到了西夫。
后天的遺產(chǎn)
“我原本想要當(dāng)一名牙醫(yī)?！蔽鞣蛐χf(shuō)。他苗條，蒼白還有點(diǎn)禿頂，坐在位于他繁忙實(shí)驗(yàn)室后面的小辦公室里。辦公室很簡(jiǎn)樸，里面放了一張大大的圖片，是一個(gè)子宮里孕育著兩個(gè)胚胎的照片。
20世紀(jì)70年代后期，由于需要撰寫(xiě)論文以申請(qǐng)耶路撒冷希伯來(lái)大學(xué)（Hebrew University of Jerusalem）牙醫(yī)專(zhuān)業(yè)的博士學(xué)位，西夫與一位名為阿龍?拉辛（Aharon Razin）的年輕的生物化學(xué)教授熟識(shí)。拉辛最近因?yàn)樵谝粋€(gè)少有人涉足的領(lǐng)域有重要發(fā)現(xiàn)而引起了轟動(dòng)，他的研究首次證明，基因的行為可以被甲基所調(diào)控。對(duì)于這一領(lǐng)域，西夫幾乎一無(wú)所知，不過(guò)他需要一位論文的導(dǎo)師，而拉辛就在那里。后來(lái)西夫才發(fā)現(xiàn)自己已置身于表觀遺傳學(xué)這一最熱門(mén)的新領(lǐng)域的前沿，再也沒(méi)有回頭。
在拉辛等人探索這一領(lǐng)域之前，有關(guān)細(xì)胞中基因如何開(kāi)始轉(zhuǎn)錄的基本故事情節(jié)緊湊而簡(jiǎn)單——DNA是主要的遺傳密碼，位于每個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)；RNA轉(zhuǎn)錄遺傳密碼，合成細(xì)胞所需要的任何蛋白質(zhì)。然而，拉辛的一些同事證明甲基能夠附著在胞嘧啶上，胞嘧啶是DNA 和RNA的堿基組成成分之一。
拉辛與其同事霍華德?斯達(dá)（Howard Cedar）合作，證明這種附著不是短暫的行為，更不是毫無(wú)意義的事情。甲基像是與DNA永久地結(jié)婚了，哪怕是DNA復(fù)制到了第100代子代也會(huì)帶著它。正如任何美滿的婚姻，甲基的附著也顯著地改變了它們所嫁的基因的行為，它們抑制基因的轉(zhuǎn)錄，就像是一個(gè)妒婦。拉辛和斯達(dá)的研究證明，當(dāng)甲基纏繞在一種名叫組蛋白（位于細(xì)胞核內(nèi)）的分子外面時(shí)，能收緊DNA鏈。DNA鏈?zhǔn)盏迷骄o，基因產(chǎn)生蛋白質(zhì)就越困難。
思索一下這意味著什么：DNA遺傳密碼本身并沒(méi)有發(fā)生突變，甲基的附著導(dǎo)致了基因功能的長(zhǎng)期、可遺傳的改變。另外還有一種分子，被稱(chēng)為乙酰基，人們發(fā)現(xiàn)它起著相反的作用，它使DNA分子從組蛋白聚體上解開(kāi)，從而使某一基因更容易轉(zhuǎn)錄為RNA。
西夫到達(dá)麥吉爾大學(xué)是在20世紀(jì)80年代末，此時(shí)，他已經(jīng)成為表觀遺傳學(xué)方面的專(zhuān)家。但是在遇到米尼之前，他從未聽(tīng)任何人說(shuō)過(guò)表觀遺傳變化能在大腦里出現(xiàn)——僅僅是由于母親的關(guān)愛(ài)。
“起初它聽(tīng)起來(lái)就像巫術(shù)?！蔽鞣虺姓J(rèn)：“對(duì)一個(gè)分子生物學(xué)家來(lái)說(shuō)，沒(méi)有明確的分子途徑的事情聽(tīng)起來(lái)都不是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)，但是我們交流的時(shí)間越長(zhǎng)，我就越意識(shí)到母親的關(guān)愛(ài)很可能的確能夠?qū)е翫NA甲基化。這聽(tīng)起來(lái)有點(diǎn)瘋狂，因此邁克爾和我決定用實(shí)驗(yàn)來(lái)探個(gè)究竟。”
他們最終做了一系列精心設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)。在博士后研究人員的協(xié)助下，他們首先選擇非常關(guān)愛(ài)幼鼠的或者是特別不關(guān)心幼鼠的大鼠母親。一旦幼鼠長(zhǎng)至成年，這個(gè)團(tuán)隊(duì)就檢查它的海馬區(qū)——大腦中調(diào)節(jié)壓力反應(yīng)所必需的區(qū)域。在不關(guān)心幼鼠的大鼠母親的孩子中，他們發(fā)現(xiàn)，負(fù)責(zé)生產(chǎn)腎上腺皮質(zhì)激素受體的基因高度甲基化，這一激素能調(diào)控應(yīng)激激素的敏感性；而在那些盡職盡責(zé)的媽媽的孩子中，腎上腺皮質(zhì)激素受體基因很少被甲基化。
甲基化幾乎總是把事情搞糟。與糟糕的養(yǎng)育相關(guān)的甲基化，阻止了正常數(shù)量的腎上腺皮質(zhì)激素受體在幼鼠的腦海馬中轉(zhuǎn)錄。由于缺乏充足的腎上腺皮質(zhì)激素受體，這些幼鼠長(zhǎng)大后就變得神經(jīng)衰弱。
為了證明這種影響僅僅是由于母親的行為，而非其基因引起，米尼和同事們又進(jìn)行了第二個(gè)實(shí)驗(yàn)。他們把不關(guān)愛(ài)孩子的大鼠母親所生育的幼鼠交給非常關(guān)愛(ài)子女的大鼠母親，而把關(guān)愛(ài)子女的大鼠母親的孩子交給沒(méi)有責(zé)任心的大鼠母親喂養(yǎng)。正如他們所預(yù)測(cè)的那樣，由責(zé)任心強(qiáng)的母親生育、而由忽視孩子的大鼠母親養(yǎng)育的個(gè)體在長(zhǎng)大以后，它們大腦海馬區(qū)的腎上腺皮質(zhì)激素受體水平較低，并且容易行為沖動(dòng)。同樣地，壞母親生、好母親養(yǎng)的個(gè)體長(zhǎng)大后性情溫和，比較勇敢，并且含有高水平的腎上腺皮質(zhì)激素受體。
接下來(lái)的問(wèn)題是，成年大鼠個(gè)體行為的改變真是由大腦中表觀遺傳的變化而引起的嗎？為了證實(shí)這種因果關(guān)系，米尼和西夫又拿來(lái)由糟糕透了的母親養(yǎng)育的幼鼠。他們往幼鼠大腦里注入了曲古霉素A（trichostatin A），一種可以去甲基化的藥物。結(jié)果是，這些幼鼠從此直到長(zhǎng)成成體，沒(méi)有再次出現(xiàn)行為上的缺陷。
“想想往大腦里直接注入去甲基化藥物就能發(fā)揮治療作用，這聽(tīng)起來(lái)比較瘋狂?！蔽鞣蛘f(shuō)，“但事實(shí)的確是這樣。就像是重新啟動(dòng)了一臺(tái)電腦。”
當(dāng)兩人把研究成果寫(xiě)成一篇論文后，盡管看起來(lái)有充分的證據(jù)，一本頂級(jí)科學(xué)期刊的審稿人還是拒絕相信，因?yàn)樵诖酥八麖奈绰?tīng)說(shuō)過(guò)一個(gè)母親的行為能夠?qū)е卤碛^遺傳學(xué)特征改變的事兒。
“他當(dāng)然沒(méi)看到過(guò)了，”西夫說(shuō)，“已經(jīng)被證實(shí)的事情我們才懶得去報(bào)道呢?！?/p>
最終，《自然?神經(jīng)科學(xué)》于2004年6月發(fā)表了他們具有里程碑意義的論文——《母性行為引起表觀遺傳學(xué)重編程》。米尼和西夫證明了一些難以置信的事情，可以稱(chēng)其為后天遺傳：雖然遺傳密碼沒(méi)有變化，但僅僅是由于養(yǎng)育條件不同，幼鼠便獲得了基因的附屬產(chǎn)品——在基因的外面加了個(gè)甲基，由此改變了大腦的功能。
由鼠及人
米尼和西夫一起合作，已經(jīng)發(fā)表了幾十篇論文，找到了在大腦中活躍的許多其他基因表觀遺傳改變的證據(jù)?？赡苡绊懽顬樯钸h(yuǎn)的，當(dāng)屬由哥倫比亞大學(xué)副教授弗朗西絲?香檳（Frances Champagne）所領(lǐng)銜的一項(xiàng)研究，她的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在成長(zhǎng)中受忽視的嚙齒動(dòng)物個(gè)體會(huì)導(dǎo)致大腦中雌激素受體基因甲基化。這樣的幼鼠長(zhǎng)大后，由于雌激素水平比較低，會(huì)導(dǎo)致它們對(duì)自己孩子的忽視，因此對(duì)后代的影響會(huì)繼續(xù)下去。
在完成了大量動(dòng)物試驗(yàn)之后，西夫和米尼已經(jīng)進(jìn)入行為表觀遺傳學(xué)研究的下一個(gè)關(guān)鍵步驟——對(duì)人類(lèi)的研究。在2008年發(fā)表的一篇論文中，他們對(duì)比了自殺身亡和由于其他原因意外身亡的人的大腦。他們發(fā)現(xiàn)，自殺者大腦的海馬區(qū)（一個(gè)與記憶和應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的關(guān)鍵區(qū)域）基因過(guò)度甲基化。如果自殺者在孩童時(shí)期曾經(jīng)濫用藥物，那么他們大腦的甲基化程度會(huì)更高。
當(dāng)然，從活人大腦中取樣通常是很難的。但是檢測(cè)人類(lèi)的血液樣本很常規(guī)，西夫于是就從血液中去尋找表觀遺傳的甲基化標(biāo)志物。果然，到2011年，他報(bào)道了1958年出生的40名英國(guó)人的血液樣本全基因分析研究結(jié)果。
在由孩子成長(zhǎng)為中年的人生階段，被調(diào)查的這40人都處于社會(huì)財(cái)富的兩個(gè)極端——要么非常富有，要么非常貧窮。西夫總共分析了2萬(wàn)個(gè)基因的甲基化狀態(tài)，其中，6167個(gè)基因因貧富程度的不同而有顯著的變化。最令人吃驚的是，童年時(shí)家庭經(jīng)濟(jì)狀況對(duì)基因甲基化的影響更明顯，相當(dāng)于成年后經(jīng)濟(jì)狀況產(chǎn)生影響的2倍以上。
換句話說(shuō)，時(shí)機(jī)很關(guān)鍵。在你只有兩三歲時(shí)，你父母中了彩票或者破產(chǎn)變窮很容易使你大腦的表觀遺傳特征發(fā)生變化，影響你的感情傾向，其影響程度遠(yuǎn)甚于你在中年時(shí)經(jīng)歷這些后所產(chǎn)生的影響。
2012年，西夫和來(lái)自耶魯大學(xué)的研究者發(fā)表了有關(guān)人類(lèi)血液樣本的另一項(xiàng)研究成果。他們比較了14個(gè)由親生父母撫養(yǎng)的俄羅斯兒童和14個(gè)在俄羅斯孤兒院中成長(zhǎng)的兒童，發(fā)現(xiàn)孤兒基因的甲基化數(shù)量明顯增多。甲基化的基因中，有許多是在神經(jīng)細(xì)胞通訊和大腦發(fā)育中起重要作用的基因。
“我們的研究表明，幼年與親生父母分離的刺激對(duì)基因組功能具有長(zhǎng)期的影響。這可能能夠解釋?zhuān)瑸槭裁幢皇震B(yǎng)的兒童在身心健康方面更加脆弱。”西夫的合作者、耶魯兒童研究中心的心理學(xué)家艾琳娜?格雷戈里安（Elena Grigorenko）說(shuō)：“對(duì)于被領(lǐng)養(yǎng)的孩子，也許應(yīng)該給予他們更多關(guān)愛(ài)，以逆轉(zhuǎn)他們?cè)诨蚪M調(diào)控方面的改變?！?/p>
下一步是什么
研究正日益深入。一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)追蹤到了老年人記憶力衰退與大腦神經(jīng)元表觀遺傳改變的關(guān)系。另一項(xiàng)研究將創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙與編碼神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因的甲基化聯(lián)系起來(lái)，該基因能夠調(diào)控大腦中神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)。
根據(jù)這些新的研究結(jié)果，人們自然會(huì)提出這樣的問(wèn)題：如果我們或平靜或恐懼的傾向，以及我們學(xué)習(xí)或者遺忘的能力，都與大腦基因的表觀遺傳改變有關(guān)，那么是否可以用藥物來(lái)沖洗掉不想要的甲基，恢復(fù)大腦原本的功能呢？
目前，大型制藥公司和小型生物技術(shù)公司都在尋找促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶的表觀遺傳學(xué)化合物。雖然至今尚沒(méi)有人通過(guò)表觀遺傳介導(dǎo)的方法成功地對(duì)抑郁癥、焦慮癥和創(chuàng)傷后精神失調(diào)進(jìn)行治療，但是如果能找到這樣的藥物，將是一個(gè)重大飛躍。難點(diǎn)在于，如何能使這樣的表觀遺傳藥物只消除有害的標(biāo)記，而留下有益的甚至很可能是必需的甲基化標(biāo)記？
開(kāi)發(fā)這樣的藥物還會(huì)牽涉?zhèn)惱矸矫娴膯?wèn)題。如果藥物能夠?qū)v史留下的表觀遺傳特征擦拭干凈，結(jié)果又會(huì)怎樣？如果藥物能夠抹掉因戰(zhàn)爭(zhēng)、強(qiáng)奸，以及你祖先悲慘的童年而留在你大腦里的表觀遺傳碎片，你愿意服下它嗎？
（作者單位：上海大學(xué)出版社） 
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