阿司匹林有一百多年的歷史，它開始只是作為一種解熱鎮(zhèn)痛藥，用量為 500mg—1000mg，甚至更大。近20多年來，隨著對阿司匹林作用機制認識的不斷深入，越來越多的循證醫(yī)學證據(jù)證明，阿司匹林不僅在心腦血管疾病治療當中有非常明顯的療效，在心腦血管病的一級預防當中，同樣具有很重要的地位。
一、心腦血管事件：危及人類健康的首要問題
1、心腦血管事件是全球首要死亡原因
如圖一，聯(lián)合國衛(wèi)生組織對全球死亡原因人數(shù)調(diào)查對比
圖1 2002年全球因各種原因死亡人數(shù)對比（萬人）
15-59歲的人群中，腦卒中和冠心病的死亡總數(shù)要超過HIV陽性占第一位。60歲以上的人群中，兩個心腦血管病加起來，遠遠超過各項死亡原因。因此心腦血管事件是全球首要死亡原因。
2、心腦血管疾病的預防
心血管疾病最重要的就是預防，明顯的降低其發(fā)病率。一級預防是減少心腦血管疾病負擔的關(guān)鍵措施。哈佛大學的一項研究顯示，改善心腦血管病的高危因素，如有效的控制好高血壓，高血糖，高血脂等。全球腦卒中的發(fā)生率可以下降85%，全球缺血性心臟病的發(fā)生率可以下降75%。
二、阿司匹林在心腦血管疾病一級預防中的循證依據(jù)
（一）阿司匹林的作用機制
1、 血栓的形成
圖2 動脈粥樣硬化血栓形成
血栓的形成是心腦血管病共同的基礎(chǔ)，如圖2所示，為動脈粥樣硬化導致血栓的演變過程。從左側(cè)正常的動脈，出現(xiàn)脂質(zhì)條紋，為動脈硬化的早期階段。在此階段， 臨床沒有癥狀；隨著動脈硬化的發(fā)展和年齡的增長，高危因素的存在，逐漸出現(xiàn)纖維斑塊，形成粥樣硬化的斑塊；在此階段會出現(xiàn)癥狀，如穩(wěn)定性心絞痛，間歇性跛行。如果在動脈硬化的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)血栓，就會產(chǎn)生一系列的臨床癥狀。即構(gòu)成急性冠脈綜合征。
2、阿司匹林有效防止血栓事件的機理
圖3、阿司匹林作用機制
如圖3，血小板細胞膜的磷脂可以變成花生四烯酸；花生四烯酸在環(huán)氧化酶的作用下，通過內(nèi)過氧化物變成血栓素A2和前列環(huán)素，可見阿司匹林可以通過抑制環(huán)氧化酶，抑制血栓素A2的生成，從而抑制血小板的活化。
（二）相關(guān)研究
1、美國內(nèi)科醫(yī)生健康研究
PHS：Physicians Health Study Research Group美國男性醫(yī)師健康研究
PHS研究 ，美國男性醫(yī)師健康研究，隨機雙盲安慰劑對照評估小劑量阿司匹林能否減少心血管事件的發(fā)生，平均隨訪時間為60．2月，試驗對象包括22 071名健康的男性醫(yī)生，其中11 037人每2天服用325 mg小劑量阿司匹林，11 034人服用安慰劑。結(jié)果顯示，接受阿司匹林治療組心肌梗死的發(fā)生率與對照組比較顯著減少，降低總心肌梗死危險達44% 。事件的隨訪率達到99.7%，死亡隨訪率達到100%。
2、抗血栓治療協(xié)作組(antithrombotic trial CO—operation) 對5項試驗的總計結(jié)果表明阿司匹林的治療能使血管事件的發(fā)生率下降15%。其中對心肌梗死和冠心病死亡作用的匯總分析顯示，阿司匹林治療可使心肌梗死和冠心病死亡的危險性降低23%。對不同高危因素患者的分層研究顯示，阿司匹林治療對于發(fā)生心肌梗死和冠心病死亡的風險降低程度，在有血管病史的患者可達31%，無血管病史的患者23% ；有糖尿病史的患者可達27% ，無糖尿病史的23% ；有高血壓病史的患者可達24% ，無高血壓病史的23% ；總膽固醇水平< 5．0 mmol/L的患者可達45% ，5．0～5．9 mmol/L的患者24% ，≥6．0 mmoL/L的達到27% 。對臨床試驗中的患者按每年預測的冠心病事件風險進行了匯總分析，顯示阿司匹林使每年預測的冠心病事件<1%的患者發(fā)生心肌梗死和冠心病死亡的風險降低26%，1% ～3% 的患者降低20%，≥3%的患者降低35%。
3、阿司匹林出血發(fā)生率與腸道不良事件的研究
圖4、小劑量阿司匹林出血發(fā)生率與腸道不良事件的研究
如圖4所示，出血性卒中的發(fā)生率為0.2%，安慰劑組出血發(fā)生率為0.1%，二者沒有統(tǒng)計學意義。因此，阿司匹林出血性危險沒有統(tǒng)計學意義上的增高。
阿司匹林組胃腸道不良事件發(fā)生率的患者比率為35%，安慰劑組胃腸道不良事件發(fā)生率的患者比率為34%，沒有統(tǒng)計學差異，因此小劑量阿司匹林的應用，這并沒有出血性卒中的危險，也沒有增加胃腸道的不良事件。
4、 女性健康研究
05年報告的39876名女醫(yī)務工作者自愿參加的一項研究。參加者為在10年當中發(fā)生冠心病危險不到2.5%的低危人群。隨機分成阿司匹林組和安慰劑組，劑量100mg，隔天吃一次，歷時10年。 結(jié)果顯示阿司匹林組缺血性卒中的危險下降了24%，P= 0.009，有顯著的統(tǒng)計學差異。心血管死亡事件的危險下降9%，P=0.13，有顯著的統(tǒng)計學差異。
在60歲以上女性的這個亞組分析中，首次心腦血管事件危險降低 26% (p=0.008) ；心肌梗死危險降低 34% (p=0.04)；缺血性卒中危險降低 30% (p=0.05)。
小劑量阿司匹林不增加出血性卒中危險和胃腸道不良事件發(fā)生率。
5、阿司匹林獲益隨冠心病風險增加而增加
| 基線期5年冠心病風險 | 結(jié)果 | 1% | 3% | 5% | 總死亡率 | 無變化 | 無變化 | 無變化 | 避免的冠心病事件數(shù) | 3 (1 to 4) | 8 (4 to 12) | 14 (6 to 20) | 增加的消化道出血事件數(shù) | 3 (2 to 4) | 3 (2 to 4) | 3 (2 to 4) |
冠心病風險越大的人群應用阿司匹林進行一級預防，療效越明顯。
三、相關(guān)指南
（一）一級預防指南
10年冠心病風險大于等于6%的患者推薦長期使用阿司匹林75-160mg/d作為一級預防用藥 ——美國預防特別工作組（ U.S. PSTF ）
10年冠心病風險大于等于10%的患者推薦長期使用阿司匹林75-160mg/d作為一級預防用藥 ——美國心臟協(xié)會（AHA ）
對于有中等冠脈事件風險的患者（10年風險大于等于10%）推薦使用阿司匹林75-160mg/d ——美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ACCP）
（二）糖尿病阿司匹林指南
1、2型糖尿病患者，除了需治療已明確的心血管危險因素外，對于以下高危者， 考慮用阿司匹林(75mg – 162mg)作為一級預防措施 (A) △ 年齡＞ 40歲；△ 吸煙；△ 肥胖 (＞120 %理想體重， 或BMI ＞27.3 (女性) ，＞27.8 (男性)；△高血壓；△ 微量或明顯白蛋白尿；△ 冠心病家族史 ；△ 血脂異常。
（三）中國專家共識（阿司匹林在動脈硬化性心血管疾病中的臨床應用）
建議下列髙危人群應用阿司匹林（75－100mg/d）進行一級預防：
1、高血壓患者為血壓控制滿意（＜150/90 mmHg），同時有下列情況之一者。ａ年齡在50歲以上；ｂ具有靶器官損害、包括血漿肌酐中度增高；ｃ有糖尿病。
2、 10年缺血性心血管病風險≥10%的人群或合并下述三項及以上危險因素者：血脂紊亂、吸煙、肥胖、≥50歲、；早發(fā)心血管疾病家族史（男＜55歲、女＜65歲)。
3、2型糖尿病患者，40歲以上，同時具有下列因素之一有早發(fā)冠心病家族史（男＜55歲、女＜65歲)；吸煙；高血壓；超重與肥胖、尤其腹型肥胖；蛋白尿；血脂異常。
四、對照研究
（阿司匹林、氯吡格雷加阿司匹林預防動脈粥樣硬化事件）
（一）研究背景
1、阿司匹林在抗血小板領(lǐng)域的基石地位已經(jīng)被超過200個隨機臨床對照研究證實
2、 對于急性冠脈綜合癥及PCI術(shù)患者，在長期使用阿司匹林的基礎(chǔ)上，短期合并氯吡格雷能進一步降低事件發(fā)生
3、 對于心腦血管事件高?；颊撸ㄒ患夘A防）和心血管疾病患者（二級預防），長期合并使用阿司匹林與氯吡格雷是否比單用阿司匹林能帶來更多益處？
（二）研究設(shè)計
15603名45歲或以上心腦血管事件高?；颊?隨機化分兩組，一組服用阿司匹林75－162mg/d＋氯吡格雷75mg/d；n=7,802; 另一組服用阿司匹林75－162mg/d＋氯吡格雷75mg/d；n=7,802; 隨訪0到28個月。
*心腦血管事件高?；颊撸壕哂卸鄠€動脈粥樣硬化危險因素人群，冠心病患者，腦血管病患者，癥狀性外周動脈疾病患者；療效主要終點：心肌梗死、卒中、心血管死亡；安全性主要終點：嚴重出血、中度出血、致命性出血和顱內(nèi)出血。
（三）療效分析
在阿司匹林的基礎(chǔ)上加氯吡格雷，療效沒有明顯的改善。無統(tǒng)計學的差異。
（四）安全性分析
安全性終點 | RR（95%CI） | P值 | 重度出血 | 1.25(0.97-1.61) | 0.09 | 中度出血 | 1.62(1.27-2.10) | <0.001 |
中度出血：需要輸血治療，但尚未到達重度出血程度；重度出血：致命性出血，顱內(nèi)出血，或?qū)е卵鲃恿W障礙、需要補充容量、強心或手術(shù)治療的出血
阿司匹林加氯吡格雷聯(lián)合用藥組中度出血的發(fā)生率明顯增高，而且療效沒有改善，因此在長期應用阿司匹林的人群中，單獨應用阿司匹林的療效比阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷用藥更好。
在亞組分析中氯吡格雷組死亡率顯著增高。
（五）結(jié)論
1、一級預防：阿司匹林療效優(yōu)于阿司匹林＋氯吡格雷
2、中重度出血：阿司匹林＋氯吡格雷顯著高于單純阿司匹林
五、規(guī)范使用阿司匹林的若干問題
（一）阿司匹林長期使用最佳劑量－100mg
長期使用阿司匹林的最佳劑量是75-155mg， APC薈萃分析如圖顯示。
研究共納287項研究，135000例病人，應用阿司匹林以后血管事件降低的比例小于75mg/天劑量時，下降不到15%；在75-150mg時，下降32%，為最大療效；在150-320mg時，下降不到25%。研究說明小劑量的阿司匹林，可以發(fā)揮最大的效應。
因此推薦長期應用阿司匹林200mg，一級預防75mg。
（二）長期應用
通過生存率的對比，一直用阿司匹林組10年生存率最高，20年生存率的差別更加顯著。所以說使用越久，生存優(yōu)勢越顯著。
六、阿司匹林的劑型選擇
推薦使用腸溶劑，尤其精確腸溶片的腸溶緩釋藥物。因為一般的阿司匹林是在十二指腸溶解（PH３左右），會刺激胃腸；精確腸溶片在PH6-7的情況下溶解，對于胃的刺激很少，可以減少60%的胃腸反應。因此我們推薦用精確腸溶片。
七、總結(jié)
1、擴大使用人群—有適應癥者
2、最佳劑型—精確腸溶片
3、最佳劑量--100mg/日
4、最佳療程--長期使用
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